内科学生长激素缺乏性侏儒症内分泌及营养代谢内科

生长激素缺乏性侏儒症 2015-08-10694700 生长激素缺乏性侏儒症（growth hormone deficiency dwarfism, GHD）又 称垂体性侏儒症（pituitary dwarfism），患者在出生后或儿童期起病，因下丘 脑-垂体-胰岛素样生长因子（IGF-1）生长轴功能障碍而导致生长缓慢，身材矮 小，但比例匀称。按病因可为特发性、继发性GHD及生长激素不敏感综合征； 按病变部位可分为垂体性和下丘脑性GHD；可为单一性GH缺乏，也可伴有腺垂 体其他激素缺乏。本病多见于男性，男女比例为341。 【病因和发病机制】 （-）特发性生长激素缺乏性侏儒症 病因不明，可能由于下丘脑-垂体及其IGF轴功能的异常，导致生长激素 （GH）分泌不足所引起。1/3的患者为单纯缺GH, 2/3的患者同时伴垂体其他激 素缺乏。约3/4的患者在接受生长激素释放激素（GHRH）治疗后，GH水平升 高，生长加速，从而明确了大部分患者的病因在下丘脑。分子生物学研究已明 确这些患者存在决定下丘脑-垂体发育的转录因子基因突变，或GHRH受体基因 的突变。转录因子突变多表现为复合性垂体激素缺乏，如GH、PRL、TSH、促性 腺激素。 （二）继发性生长激素缺乏性侏儒症 本病可继发于下丘脑-垂体肿瘤，最常见者为颅咽管瘤、神经纤维瘤；颅内 感染（脑炎、脑膜炎）及肉芽肿病变；创伤、放射损伤等均可影响下丘脑-腺垂 体功能，引起继发性生长激素缺乏性侏儒症。 （三）生长激素不敏感综合征 本综合征是由于靶细胞对GH不敏感而引起的一种矮小症。本病多呈常染色 体隐性遗传。其病因复杂多样，多数为GH受体基因突变（Laron综合征），少 数因GHR后信号转导障碍、IGF-1基因突变或IGF-1受体异常引起。 【临床表现】 （-）躯体生长迟缓 本病患者出生时身长、体重往往正常，数月后躯体生长迟缓，但常不被发 觉，多在23岁后与同龄儿童的差别愈见显著，但生长并不完全停止，只是生 长速度极为缓慢，即3岁以下低于每年7cm、3岁至青春期每年不超过矿 5cm。体态一般尚匀称，成年后多仍保持童年体形和外貌，皮肤较细腻，有皱 纹，皮下脂肪有时可略丰满，营养状态一般良好。成年身高一般不超过 130cm （图 7-5-1） o 图7-5-1生长激素缺乏性侏儒症（患者与同龄正常人对比） （二）性器官不发育或第二性征缺乏 患者至青春期，性器官不发育，第二性征缺如。男性生殖器小，与幼儿相 似，睾丸细小，多伴隐睾症，无胡须；女性表现为原发性闭经，乳房不发育。 单一性GH缺乏者可出现性器官发育与第二性征，但往往明显延迟。 （三）智力与年龄相称 智力发育一般正常，学习成绩与同年龄者无差别，但年长后常因身材矮小 而抑郁寡欢，不合群，有自卑感。 （四）骨骼发育不全 X线摄片可见长骨均短小，骨龄幼稚，骨化中心发育迟缓，骨髓久不融合。 （五）Laron侏儒症 患者有严重GH缺乏的临床表现，如身材矮小，肥胖，头相对较大，鞍鼻， 前额凸出，外生殖器和睾丸细小，性发育延迟。但血浆GH水平正常或升高， IGF-1.胰岛素样生长因子结合蛋白-3 （IGFBP3）和生长激素结合蛋白（GHPB）降 低。本病患者对外源性GH治疗无反应，目前唯一有效的治疗措施是使用重组人 IGF-1替代治疗。 （六）颅内占位效应 继发性生长激素缺乏性侏儒症由鞍区肿瘤所致者可有局部受压及颅内压增 高的表现，如头痛、视力减退与视野缺损等。 【诊断与鉴别诊断】 （-）生长激素缺乏性侏儒症的主要诊断依据 ①身材矮小，身高年均增长〈4cm,为同年龄同性别正常人均值-2SD （标准 差）以下，以及性发育缺失等临床特征。②骨龄检查较实际年龄落后2年以 o③GH激发试验测定随机血标本GH浓度对诊断无价值，临床上将GH激发 试验中GH峰值变化作为诊断GHD的一种重要依据，包括运动、胰岛素低血糖、 左旋多巴、精氨酸、可乐定等激发手段。本病患者经兴奋后GH峰值常低于5 P g/L,而正常人则可超过lOug/Lo④自主性血清GH分泌测定每隔20分钟采 血，连续12 24小时，计算平均GH分泌量、脉冲数及幅度。⑤GH刺激肝脏分 泌IGF-1 GH的促进生长作用大部分是由循环中的IGF-1介导，因此测定IGF- 1水平可反映GH的分泌状态。⑥IGFBP3测定已发现6种IGFBP,分别称为 IGFBP16,其中IGFBP3占92,可反映GH的分泌状态。 生长激素缺乏性侏儒症确诊后，尚需进一步寻找致病原因。应作视野检 查、蝶鞍CT或MRI等除外肿瘤。特发性者临床上无明显原因。 （二）鉴别诊断 1. 全身性疾病所致的侏儒症儿童期心脏、肝、肾、胃肠等脏器的慢性疾 病和各种慢性感染如结核、血吸虫病、钩虫病等，均可导致生长发育障碍。可 根据其原发病的临床表现加以鉴别。 2. 青春期延迟 生长发育较同龄儿童延迟，十六、七岁尚未开始发育，因 而身材矮小，但智力正常，无内分泌系统或全身性慢性疾病的证据，血浆中 GH、IGF-1正常。一旦开始发育，骨骼生长迅速，性成熟良好，最终身高可达 正常人标准。 3. 呆小病甲状腺功能减退症发生于胎儿或新生儿，可引起明显生长发育 障碍，称为呆小病。患者除身材矮小外，常伴有甲状腺功能减退症的其他表 现，智力常迟钝低下，配合甲状腺功能检查鉴别不难。 4. 先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征） 此综合征是由于缺失一 个X性染色体而引起的先天性性分化异常疾病，患者表型为女性，体格矮小， 性器官发育不全，常有原发性闭经，伴有颈蹊、肘外翻等先天性畸形。血清GH 水平不低。典型病例染色体核型为45, XOo 【治疗】 （-）人生长激素 重组人GH（ thGH）临床治疗生长激素缺乏性侏儒症效果显著。治疗剂量一般 为每周0.5 0. 7U/kg,分67次于睡前3060分钟皮下注射效果较好。初用 时，身高增长速度可达每年10cm,以后疗效渐减。注射rhGH的局部及全身不 良反应极少，有报告可引起血清L降低、TSH降低。如伴有甲状腺功能减退， 或rhGH治疗中出现甲状腺功能减退，影响GH促生长作用时，需先给予甲状腺 激素替代治疗。 （二）生长激素释放素（GHRH1-44） 24 u g/kg体重，每晚睡前皮下注射，连续6个月，可使生长速度明显增 加，疗效与rhGH相似，适用于下丘脑性GH缺乏症。 （三）胰岛素样生长因子-1 近年已用于治疗GH不敏感综合征。早期诊断、早期治疗者效果较好，每日 皮下注射2次，每次40 80u g,生长速度每年可增加4cm以上。不良反应有 低血糖等。 （四）同化激素 睾酮有促进蛋白质合成作用，对GH缺乏性侏儒症虽能于使用初期身高增 加，但因同时有促进骨髓提早融合作用而致生长停止，患者最终身材仍然明显 矮小，疗效很不理想。人工合成的同化激素有较强的促进蛋白质合成作用而雄 激素作用较弱，故可促进生长，并可减轻骨器融合等不良反应。临床上常用苯 丙酸诺龙，一般可在12岁后小剂量间歇应用，每周1次，每次10 12. 5mg, 肌内注射，疗程以1年为宜。