黑斑息肉综合征1例并文献复习

黑斑息肉综合征1例并文献复习 黑斑息肉综合征1例并文献复习 1.临床资料 患儿女某，12岁，因反复腹痛8年余，再发2周入院。患儿自3 岁起无明显诱因出现腹痛，疼痛主要位于下腹及脐周，呈阵发性隐痛, 发作无明显规律，无明显诱因，持续2-3分钟能自行缓解，能忍受, 无放射痛，不伴有腹泻、恶心、便血等不适。同时患儿嘴唇开始黑色 色素沉着，并逐渐蔓延至口腔黏膜面，颜面及手指指腹，黑斑面积, 颜色逐年增大，加深。2周前患儿无明显诱因腹痛再发，腹痛部位及 性质基本同前，于2009年8月在湘雅三医院门诊查胃镜提示胃底 后壁、穹窿部、胃体前壁、后壁、大弯侧可见多个带蒂及广基息肉， 其中最大息肉约0. 5*0. 6*1. 2cm；胃息肉病检示符合炎性增生性息 肉。拟“黑斑息肉综合征”收入院。 入院体查唇黏膜及口腔黏膜密集分布如洒墨状大小不等、形态 不规则黑斑，直径0. 2-0. 5mm,边界清楚，部分黑斑融合，不高出皮 肤，无毛发及血管附着，颜面部及双手指指腹可见散在点状黑褐色斑, 无溃疡及皮损，心肺体征阴性，腹平软，脐周及右下腹压痛，无反跳 痛。 家族史患儿父母亲及1弟，均未发现类似症状；有1姨母，有 黑色素沉着表现，但无其他症状，未曾就诊。 住院经过及治疗入院后三大常规、血生化检查均示正常；完善 肠镜示距肛门90cm、60cm、30cm各见一约 3. 0*4. 0*4. 0-6. 0*4. 0*5. 0cm大小带蒂息肉样肿块，堵塞部分肠腔, 表面充血水肿，呈草莓样改变，夹取活检，组织脆，余结肠可见密集 分布直径0. 2-0. 3cm广基息肉。病检示浅表增生性息肉性上皮；全 消化道钥餐示胃及小肠多发息肉样病变。子宫、附件及双乳彩超均 未见异常声像。治疗上予肠镜下息肉电凝、电切及尼龙圈套术治疗, 因息肉较大，经与6次治疗，目前息肉仍未完全切除。 2.文献复习并讨论 2. 1黑斑息肉综合征的临床特征黑斑息肉综合征又称 Pentz-JephersSyndrome PJS,由 Peutz 和 Jepher 分别于 1921 年 和1949年报道，是一种少见的常染色体显性遗传疾病，以多发胃肠 道息肉、特定部位皮肤黏膜黑色素沉着多见口唇、颊粘膜及肢体末 端特征为主，男女发病率接近。据统计，1990年以前，我国共报 道PJS病例293例,1995年〜2006年国内共报道1133例,全国所在 省州自治区均有临床报道［1］。报道以大肠内多发息肉为主，胃及小 肠内均有多发。患者多以幼年发病，色素沉着发生早于息肉，并且 Peutz-Jeghers综合征患者有患多种恶性肿瘤风险，荟萃分析发现, 从15岁到64岁，患者患全部癌症的累计风险为93,同正常人相 比，肿瘤发生于小肠520、胃213,胰腺132,结肠84和食管 57的相对风险最高。而发生于乳腺、肺和卵巢的癌症的相对风险也 超过了 10［l-2］o 2. 2发病机制目前主要确定STK11/LKB1为PJS致病相关基因， 该基因定位于染色体19pl3. 3,包括10个外显子，其中的9个为编 码区，从端粒端向着丝粒端方向转录，基因所编码的蛋白质STK11是 一种由433个氨基酸组成，分子量为60kd的丝氨酸/苏氨酸蛋白激 酶，参与调节细胞周期、细胞生长、细胞凋亡、细胞极性、能量代谢 等多种生理病理过程。STK11基因是一种肿瘤抑制基因，目前主要研 究STK11基因突变是PJS的主要致病机制，在PJS和散发的癌症患者 中，发现存在STK11错义突变、缺失突变、插入突变等，大部分的致 病突变存在于STK11催化活性区域［3-4］,从而削弱STK11催化活性， 导致其抑癌作用发挥失常。但许多研究者通过对不同家系的PJS患者 及正常对照，发现不是所有的患者都存在基因突变，提示考虑PJS存 在遗传异质性［4］。于是许多研究者将方向转向STK11基因单核昔酸 多态性SNP的研究，探讨其与PJS遗传易感性的关系，SNP既有 可能在基因序列内，也有可能在基因以外的非编码序列上。总的来说, 位于编码区内的SNP比较少，其变异率仅及周围序列的1/5,故其在 遗传性疾病研究中却具有重要意义。Hearle等［5］对非编码区STK11 序列与PJS研究发现2个SNP位点，考虑可能与PJS相关。易鑫等⑹ 在STK11基因-1543 -1160区间的突变检测，该区域包含启动子及 转录起始结合位点，发现1个T275 G/T新的SNP基因型，但在 后续研究中，通过对转录活性的影响，发现该基因型与疾病发生无相 关性。除了研究STK11基因本身序列突变情况所致STK11表达改变, 还可能与STK11蛋白磷酸化有关，研究发现STK11蛋白的某些磷酸化 位点是发挥其抑制细胞生长功能所必需的[7-9].同时，STK11蛋白作 为一些信号传导通路的上游激酶，通过AMPK、MARK和BRSK等信号通 路传导，磷酸化和激活14种蛋白激酶起作用，影响细胞周期、细胞 生长、细胞凋亡等多种生理病理过程。如正常情况下可以影响P53介 导的细胞凋亡[10],通过P53依赖结构而潜在的诱导P21表达，从而 诱导细胞周期G1期阻滞[11],发挥其抑制肿瘤细胞生长的作用，当 中间环节出现改变时，可能导致STK11抑癌作用失常。总的来说，对 于PJS易感人群早期诊断时，可以考虑STK11基因突变检测，还可对 STK11蛋白质翻译后的磷酸化进行研究。 2. 3治疗目前主要以对症治疗，胃内及结肠内息肉主要根据息 肉大小以内镜下电凝、电切、圈套等治疗方法，配合手术治疗，小肠 息肉以手术治疗为主，辅助内镜下治疗。对于合并胃、肠内恶性肿瘤 及消化道外肿瘤者，可根据病情采取手术或结合放化疗；对于合并肠 扭转、肠套叠及肠内大出血，亦采用手术治疗。该病有恶变可能，同 时息肉亦有复发，故需定期复查内镜，一般每1-2年1次，根据病情 及时予息肉治疗。 参考文献 [1] Utsunomiya J, Gocho H, Miyanaga T, et al. Peutz-Jeghers syndrome itsnatural course and management. Johns Hopkins Med J, 1975, 1362 71 [2] Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology, 2000, 1196 1447 [3] Alessi DR, sakamolo K, Bayascas JR. STK11-dependent signaling pathways. Annu Rev Biochem, 2006, 75 137 163. [4] Li Y, Lu XS, Xia JH, et al. Mutation characteristic of STK11 gene in Chinese with Peutz-Jeghers