基于质量和风险控制体系的全自动CIP设计

基于质量和风险控制体系的全自动CIP设计 新版GMP颁布实施以来，对于实现清洁以及清洁验证所采用的在线清洗系 统（以 下简称CIP）的风险控制点所在，许多制药企业有了进一步的认识，但是很多 制药企业仍然对于CIP持传统认识。制药过程属于全过程质量风险控制的制造流 程，每个接触药品的制造环节都是质量控制的重点。质量源于设计，本文从质量 风险控制的角度深入探讨CIP的设计，进一步提出具备预防性自维护功能的全自 动CIP的设计理念。 新版GMP中对于清洗验证以及风险控制提出了具体的要求，强调在生产过 程中所有接触药品的部件都必须采用“可重复性” “能被记录”的清洗方式 来去除残留，旨在减少人为差错，降低生产过程中潜在的质量风险。 近几年来，我国药品行业频现安全事故，主要都集中在小容量注射针剂领 域，很多企业不重视产品生产阶段的清洗验证，生产流程把控不严格，导致药 品生产过程出现交叉污染、微生物超标等严重情况，出厂时检测合格，但到用 户手中就变为不合 格产品。 深究其原因，质量管理不严、员工质量意识淡薄、风险控制相关知识培训 不足只是其因之一；此夕卜，清洗系统的设计有缺陷，对于现场操作人员的依赖 性太强，以及自动化程度不高都有可能导致严重的药品质量事故。 风险控制存在于制药过程中的每个环节，我们需要通过研究分析确定不同 权重的控制点，并采取措施，将风险控制在法规以及工艺要求可接受的范围之 内，并在长期的生产控制中一直保持相同的水准。 这就要求我们了解不同设备清洗工艺的清洗步骤以及工艺参数，确定合理 的操作及控制方式，并将一些风险控制的措施和方法总结归纳，运用各种测量 分析技术，融合自动化控制理论实践经验，来设计具备预防性自维护功能的全 自动CIP系统。 在CIP的工作流程中，存在两种风险一种是内在运行风险；另一种是外 在运行风险。 内在运行风险指的是设计中存在的风险，主要集中在CIP所使用的各种器 件运行部件的设计、自身管道的设计以及自清洗能力的设计方面。外在的风险 则包含了公用系统的风险、互联风险、互动操作风险、管道设计存在的风险以 及自身在位清洗功能的风险。 通常一个专业的CIP供应商都是先从外在的风险评估入手，以便确 定CIP 的具体架构。比如，我们可以从一个配料系统的CIP设计来了解一下，风险评 估如何一步一步地促进CIP系统的优化设计。 从经济效益上讲，清洗不直 接产生任何效益，但清洗占用了大 量的生产时 间，同时耗费大量的资源和能源以及化学物质，对于制药生产来讲清洁又是必 须认真对待的工作。 对于无菌制剂称量、配制工艺现常采用配料系统，特别是多罐系统（3个 罐体以上），每批次配液完成后，都需要进行严格的清洁工作，需要配置专业 的CIP系统。一般的清洗流程包括冲洗一碱洗一冲洗一精洗一吹扫一灭菌等传 统流程。一般按照从食品工业沿袭下来的传统CIP设计理念，可能会确定采用 双罐体CIP产品，一个为注射水储罐，一个为纯化水/清洗液储罐，然后再配置 相应的阀门、切换管线、泵、清洗液补充系统、PLC控制系统，从而组成一个 完整的清洗系统。但是，如果我们从风险评估的角度来看，这样不一定合理。 我们经过清洁验证分析和计算，确实可以确定清洗罐体以及管线所需要的流量 与时间，从而确定各个元器件的选择，但CIP的设计原则里面最重要的一条风 险设计原则就是CIP的设计要考虑到尽量降低对被清洗物所造成的风险影响。 首先，可以对比一下清洗所需要的流量与储罐以及公用系统的风险关系， 如果清洗时所使用的注射用水的流量小于公用系统所提供的循环流量的一半， 就可以考虑直接通过管道，利用公用系统管道的压力来完成一些管道以及罐体 的清洗工作，这样可以省去一个注射用水储罐以及大量的附属保护分配元器件, 如呼吸器、阀门以及额外的管线。从风险评估角度来讲，直接接触药品的表面 积 越小，元器件越少，风险就越低；同时，随着元 器件的减少，整体的运行风 险、维护风险、控制风险都在显著地减少。减少了一个储罐，那么对于这个储 罐的日常维护也就可以取消，工作的频率可以加快，生产节奏便加快，综合生 产成本将进一步降低。 目前，这种技术在国外已经经过了多年的验证，并被证明是可靠的，且能 耗低、成本低。近两年来，国外的先进制药工厂都普遍采用这种风险评估的理 念来新建或者是改造清洗系统。从上面的例子可以看出，通过风险评估我们可 以去优化一个CIP的结构设计，可以减少一些不必要的组成，让整个系统更加 精简，运行起来更有效率。 同样的，我们可以从内部风险评 估来看一下如何设计一个具备预防性自维 护功能的全自动CIP系统。 在一个CIP系统中，如果按照风险评估的理论进行评估，那么风险最高的 就是一些运动的部件，这些运动部件在动件寿命接近设计值的时候，整个运行 状态已经处于未知领域。比如说，在CIP上经常使用的启动隔膜阀，无论隔膜 片采用何种材质，都有开关次数寿命的限制，在接近设计寿命90100的开 关次数段内，该隔膜片由于长期变形应力损耗，已经处于不可知的状态，用户 无法判断在 这期间隔膜片什么时候会损坏，而隔 膜阀的泄露会造成清洗水中混 入异物，轻者会造成清洗结果的异常，或者是清洗失败的风险，严重的会造成 交叉污染的重大安全事故。近年来，国内新闻报道了类似的重大安全事故，如 某品牌饮料中氯超标最后被召回事件，以及某品牌奶制品出现“蓝色牛奶”被 召回事件，这些都是由于交叉污染造成的，充分暴露了这种风险存在的可能性和 高危害性。 同理，其他运动部件也会存在类似的问题。例如，整个CIP系统中所使用 的泵、转换面板等，都有可能出现类似的问题，因此，我们需要总结经验教训， 将这些 风险都纳入我们的风险评估体系中，从设计上入手，解 决或者降低这些 风险的发生几率。 设想一下，如果我们能够在控制系统中记录下来这 些运动部件的运行参数, 那么，按照预防性自维护的理念，可以考虑设计部件更换提醒的功能，这样我 们在风 险到来之前先控制产生这种风险的源头，自然地风险便可以被控制在所 期望的范围内。 同样的，在整个制药生产过程中，人为操作的不专业性、不确定性，给制 药生产带来了更多不确定的风险因素。采用全自动化生产设备对于降低整体风 险有可观的促进作用，同时在人力成本逐年走高的情况下，建立自动化的生产 流程，也有助于企业在竞争中减少社会环境因素的影响。 CIP清洗系统不仅仅是一套设备，而是一套“质量和风险控制体系”的技术 服务，利润附加值也是在技术服务与清洗验证环节，相应的硬件仅是辅助完成 的组成部分，其核心价值是基于客户需求以及风险控制体系的控制系统与清洗 验证规程。 如何研发出既符合GMP规范又适应中国国情的采购价值观的产品，将是一 个任重而道远的过程，可以肯定的是，从质量和风险控制体系入手才是核心价 值的体现。 可靠的CIP设计来源于对生产清洗工艺、人员操作、环境以及控制系统的 深刻理解，风险控制可以说是无处不在。从系统使用的各个元器件 的选择到控 制系统编程，到最终产品的组装、工厂验证、运输、安装、调 试、运行，都需 要仔细考虑。从元器 件的设计寿命到实际使用寿命，从设 计环境到实际使用环 境，从设计的使用工况到实际