脑梗死缺血再灌注损伤机制探究进展

脑梗死缺血再灌注损伤机制探究进展 doi 10. 3969/j. issn. 1007-614x. 2014. 12. 8 摘 要 脑缺血再灌注损伤是目前急性脑梗死的研究热 点，其机制较复杂，近年来不断有研究发现脑缺血再灌注损 伤还与Na-K-ATP酶、谷胱甘肽过氧化物酶、一氧化氮合 酶、过氧化物酶体增殖受体Y、Caspase-3、水通道蛋白4 等有关。通过这些研究，可以尽早地给予干预措施，减轻脑 梗死后再灌注损伤的程度，挽救更多的濒死脑组织，提高患 者日常生活能力。 关键词脑梗死脑缺血再灌注损伤机制研究进展 Research progress of the mechanism of cerebral ischemic reperfusion injury Chen Nian , Wang Liping Department of Neurology of Ninghe County Hospital, Tianjin City, 301500 Abstract Cerebral ischemia reperfusion injury is a research hotspot of acute cerebral infarction at present, and its mechanism is complex.In recent years, the study found that cerebral ischemia reperfusion injury has relationship with Na-K-ATP enzyme , glutathione peroxidase , nitric oxide synthas , peroxisome proliferators activated receptor gamma, Caspase-3, aquapon-4 and so on. Through this research, we can give intervention measures as soon as possible, reduce the degree of reperfusion injury after cerebral infarction, save more brain death, improve the ability of daily life of the patients. Key words Cerebral infarction； Cerebral ischemic reperfusion； Injury mechanism； Research progress 近年研究发现脑缺血再灌注I/R损伤与Na-K-ATP 酶、谷胱甘肽过氧化物酶、一氧化氮合酶、过氧化物酶体增 殖受体Y、Caspase-3、水通道蛋白4等有关。 Na-K-ATP 酶 Na-K-ATP酶是一种蛋白酶，存在于细胞生物膜上，不 仅可以维持细胞内外水的平衡，还有通过水解ATP产生能量 的作用。产生的能量将用于维持细胞内外Na、K浓度梯度, 保持细胞膜电位，主要是通过将细胞内的3个Na转运至细 胞外，同时将细胞外的2个K转运至细胞内，此酶是提供神 经冲动传递驱动力的关键酶。国外早期研究发现，脑损伤后, 谷氨酸大量释放到突触间隙，细胞膜Na-K-ATP酶激活， 大量Na、C1-内流，引发神经元水肿［1］。国内研究发现， 大鼠脑缺血再灌注后缺血半暗带IP脑组织的Na-K-ATP 酶活性，在早期的6小时明显下降，48小时后降至最低，而 同时IP脑组织的含水量与之成反比，表明Na-K-ATP酶参 与了缺血再灌注后脑水肿的发生与发展［2］。 谷胱甘肽过氧化物酶 谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）是一种重要的抗氧化酶， 其主要作用是清除新陈代谢和氧化应激时产生的过多氧自 由基。GPx分5种类型细胞型（GPx-1）、胃肠型（GPx-2）、 细胞外型（GPx-3）、磷脂过氧化氢型（GPx-4）和存在于晶 状体内的不含硒GPx［3］。其中GPx-3是GPx家族中唯一存在 于细胞外（血浆）的抗氧化酶，能对脂质过氧化物起到清除 的作用，对细胞产生保护，避免它们受到氧化的损伤，阻断 自由基引发的恶性循环，还能消除另一种自由基-H202o Voetsch等［4］研究发现动脉性缺血性卒中时GPx-3转录能力 减低、合成亦相应减少，尤其是在缺氧状态下更明显。因此, 急性脑梗死后GPx-3清除氧自由基的能力降低，加重脑缺血 再灌注损伤。 一氧化氮合酶 一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨 酸生成。在人体内有3种NOS, I型为神经元型NOS （nNOS）, 分布于人体细胞神经元细胞；II型为诱导型NOS（iNOS）,分 布于人体免疫细胞当中的淋巴、T细胞中；III型为内皮型NOS （eNOS）,分布于血管内皮细胞中。已有研究显示，在缺血 性脑损伤中，NO具有损伤及保护双重作用，不仅与组织损伤 的演化阶段有着相关性，而且与产生NO的NOS类型密切相 关［5］。国外研究发现，eNOS所合成的NO在脑缺血中具有保 护性作用，而nNOS及iNOS在脑缺血后的表达具有毒性作用 ［6］。脑梗死早期脑内增多的NO主要为eNOS所产生，其保 护性作用可能是通过扩张血管、抑制血小板聚集以及白细胞 黏附增强侧支循环和防止微血管堵塞而改善缺血后脑血流。 而在缺血再灌注亚急性期由iNOS产生的NO所产生的神经毒 性作用可能强eNOS的保护作用，直接或者通过其衍生物导 致能量耗竭，对DNA的损害具有加速的作用，对DNA的合成 产生抑制作用，导致细胞发生程序性死亡，增加缺血后兴奋 性神经递质的释放，对缺血性损害具有加重作用［7］。 过氧化物酶体增殖受体Y 过氧化物酶体增殖受体Y PPARy 激动剂对脑缺血再 灌注损伤具有保护作用［8］。PPARy激动剂可降低炎性因子 的表达，减轻抗自由基损伤及抗氧化损伤，从而减少脑缺血 再灌注损伤后脑梗死的体积，减轻神经功能缺损情况。国外 研究发现，脑缺血再灌注6小时PPARy在mRNA和蛋白水平 表达均降低，PPARy表达的降低，消弱了其脑缺血再灌注损 伤的保护作用，导致脑缺血再灌注损伤加重［9］。 Caspase-3 Caspase-3在细胞凋亡过程中，起到了非常核心的作用， 是细胞凋亡的关键酶，被称为死亡蛋白［10］ o在脑缺血后程 序性细胞死亡过程中，激活的Caspase-3直接参与了细胞凋 亡的发生，导致脑缺血再灌注损伤，主要是通过对DNA修复 蛋白、细胞骨架蛋白及其他Caspase相关底物蛋白产生裂解 的作用［11］。进一步研究发现，在缺血性神经损伤过程中， 抑制Caspase-3活性可产生明显的神经保护作用［12, 13］。 水通道蛋白 水通道蛋白AQPs是一种位于细胞膜上的蛋白质，在 细胞膜上组成“孔道”，可控制细胞内水的进出。水通道蛋 白4 AQP4是水通道蛋白中其中的一个亚型，其在脑内含 量最丰富，且转运效率最高，主要分布于神经血管单元中的 星形胶质细胞以