脑-肠互动机制与肠易激综合征发病的研究进展

脑-肠互动机制与肠易激综合征发病的研究进展 作者陈慧丽，俞佳 作者单位浙江中医药大学，浙江杭州310053 【关键词】肠易激综合征；综述；脑-肠互动 肠易激综合征irritable bowel syndrome,旧S是临床常见的肠道功能性疾病，与精神因素有 关，临床表现为排便异常、腹痛、腹胀，但缺少形态学和或生化异常改变，其病理学基础为胃肠 动力异常。过去曾被称为“过敏性结肠”、“易激结肠”或“粘液性结肠炎”等。据流行病学调查，世界范围 内普通人群中有典型旧S症状的高达5-15 ［1］。旧S虽没有形态学和实验室异常的病理改变 或者说缺乏器质性改变，但部分患者由于症状明显，反复发作，严重影响生活质量和工作效率。自 1978年Manning诊断标准问世，到1986年11月我国慢性腹泻学术会议制定旧S临床诊断标准至 今，只有临床表现的诊断，其发病机制及病理生理尚不清楚，亦没有一套相对系统完善的治疗方案可 以解除患者的痛苦。国际上对该病的诊断标准曾多次研究制订，于2000年公布了最新的罗马II诊断标 准［2］ o虽然旧S的病因和发病机制迄今尚不完全清楚，但近年来由于对旧S的病因、发病机制的研 究逐渐深入，临床疗效不断提高，中医药治疗旧S也取得了很大进展，并越来越为人们关注。近年来 随着神经胃肠病学研究的发展，有越来越多的研究试图从脑-肠互动的高度，把不同发病因素整合起 来，从更深的层次去揭示旧S的病因和发病机制。［3］胃肠道有一个从一级感觉神经元、中间神经 元到支配胃肠效应的运动神经元组成的、独立于大脑之外的神经系统，被称为肠神经系统ENS, 一 般认为，神经系统对胃肠运动的调控按3个层次的相互协调作用来实现。第1层次是肠神经系统的局 部调控；第2层次位于椎前神经节，其接受和调控来自肠神经系统和中枢神经系统两方面的信息；第 3层次是中枢神经系统，它由脑的各级中枢和脊髓接受内外环境变化时传入的各种信息，经过整合， 由植物神经系统和神经-内分泌系统将其调控信息传送到肠神经系统或直接作用于胃肠效应细胞。这种 在不同层次将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神经、内分泌网络称为脑-肠轴。胃肠道活动的信息传 入到中枢神经系统并由中枢神经系统调控的相互作用，称为脑-肠互动。参与脑-肠互动调节的因素包 括肠道因素肠黏膜炎症、肠神经系统、自主神经系统、中枢神经系统及心理、认知、行为因素。有 关本病的病因和发病机制研究的热点近年来集中在脑-肠互动机制方面，现结合国内外文献综述如下。 1肠道因素 1.1肠道动力异常旧S病人的肠道动力异常主要具有两个特点第一，广泛性，即可涉及到全 胃肠道；第二，高反应性，即对各种生理和非生理刺激的动力反应过强。早期的两项研究提示旧S患 者，尤其是以便秘或腹痛为主要症状的患者，结肠平滑肌的3周期/ min的慢波频率较正常对照组显 著增高，该慢波增加导致结肠分节运动增加，影响结肠内容物推进。［4］ Simren等发现38的旧S 患者存在十二指肠动力异常，主要表现为餐后逆向压力波增加，并且与患者症状严重程度相关，此 外，IBS患者的十二指肠动力指数及长距离丛状收缩亦明显高于正常人。［5］任一鸣等［6］通过乳 果糖氢呼吸试验测定口-盲肠传递时间OCTT发现旧S病人可能出现小肠运动功能障碍，表现为 OCTT延长或缩短。OCTT延长可能引起或加重便秘，而OCTT缩短则可能对腹泻起着促进作用。但 亦有部分便秘和腹泻病人的OCTT正常。因此，OCTT延长或缩短造成旧S病人肠道运动功能病理生 理变化的确切机制及其与临床症状的相关性尚待深入研究。动物实验表明细胞凋亡、神经生长因子减 少、线粒体能量代谢障碍均可引起神经损伤，进而引起对平滑肌收缩的抑制功能降低，推测旧S患者 可能有类似改变。Poynard等［7］荟萃分析了多种平滑肌松弛剂对1 888例旧S患者的临床治疗效 果，发现平滑肌松弛剂对旧S有较好的临床治疗效果，推测平滑肌运动障碍可能为旧S的主要原因。 目前的各项研究尚不能证实旧S的症状可单独由结肠动力异常引起。 1.2肠道感染及菌群失调部分旧S患者的症状起自胃肠炎、痢疾等疾病后。流行病学调查发现 有痢疾病史的人群较无痢疾病史的人群旧S患病的相对危险度较高，弯曲菌肠炎后25患者继发痢疾 后旧S。病理研究发现，痢疾后4〜6d炎症局部仅49的神经元存留，肠肌层的神经节数量减少，伴 黏膜下层的神经节数量明显减少；痢疾后6〜12周内肠内分泌细胞较正常对照组明显增多，肠道通透 性明显升高，固有层和上皮层CD3、CD4和CD8细胞亦明显增多，这种变化会持续1年以上，并引 起旧S的一系列症状。［8］最近美国消化疾病会议对肠道感染后出现旧S症状进行报道大约有 30旧S病人有急性肠道感染史，感染治愈后病人肠道处于高动力状态或出现逆蠕动，认为其与平滑 肌细胞中环氧化酶-2表达增加，治疗增益因子IL-ipmRNA. TGFP蛋白表达增加有关。［9］ Pimentel等［10］认为旧S症状与肠道细菌过度生长症状类似，其研究了 202例旧S患者，发现乳果 糖氢呼气试验阳性率78,提示旧S患者小肠细菌过度生长。对部分患者进行肠道灭菌治疗，与未治 疗组比较，治疗后腹痛、腹泻等临床症状明显缓解，48患者不再符合旧S诊断标准。给旧S患者口 服含植物乳杆菌的试餐，12个月后发现患者结肠有该细菌定植，患者腹胀、腹痛症状明显缓解，证明 肠道菌群失调与旧S有关。Balsari等［11］对20例大便菌落有非常好的同质性的旧S患者的研究表 明，与健康个体相比，患者的大肠杆菌，乳酸杆菌及双歧杆菌均见减少。 2神经系统调节紊乱 2.1肠神经系统ENS由胃肠道、胆胰系统所含的神经节及其间的网络组成,把胃肠与中枢神经系 统CNS和自主神经系统联系起来。一方面通过神经元、神经纤维和神经递质与中枢神经相联系，把 感觉信息传送到大脑，使肠道的活动受中枢的调控;另一方面又有相当的自主功能，对肠道的运动、分 泌、血流及水、电解质的转运进行局部的调控。对于和ENS相关的神经递质，如5-羟色胺、降钙素基 因相关肽、P物质、CCK、脑啡肽、一氧化氮等有许多研究，发现这些递质也存在于中枢神经，来调节胃 肠道动力、痛觉、情绪反应和免疫等。 2.2自主神经作为脑、肠轴的重要部分,自主神经的异常在旧S发病机制中发挥重要作用。 曰senbruch等［12］研究发现便秘型旧S患者伴有胆碱能神经功能紊乱，腹泻型旧S患者存在交感肾 上腺素神经功能紊乱。有关自主神经功能紊乱在旧S发病中的可能机制①激活肥大细胞脱颗粒释放多 种活性物质如组胺,致敏肠传入神经元，或直接作用于平滑肌细胞，触发外周致敏。②作用于肠神经系 统引起平滑肌细胞紧张性改变，使肠壁压力/容积之比发生改变，导致内脏传入纤维的传入冲动增加。③ 神经末梢直接释放儿茶酚胺、前列腺素等，直接激活传入神经纤维，引发交感性疼痛［12］。有关自主 神经功能紊乱在旧S发病中的作用尚需进一步的研究。 2.3中枢神经系统CNS近年来多项研究表明，旧S患者的脑电活动和内脏疼痛的中枢通路与 正常人不同,可能存在功能解剖结构的特异性。Ringel ［13］报道用15