脑缺血后神经细胞死亡的机制及其与信号转导的关系

脑缺血后神经细胞死亡的机制及其与信号 转导的关系 年2月第1卷第1期Chin-, 脑缺血后神经细胞死亡的机制及其与 信号转导的关系 耿德勤，徐兴顺 摘要脑缺血后神经细胞可以呈现不同的死亡方式，如坏死，凋亡，或二者兼 有.Necroptosis是新近 发现的一种新的细胞死亡方式，同时具有细胞坏死和凋亡特征.而细胞凋亡的过程 是可以调控的，其 过程涉及BNIP3,聚ADP核糖聚合酶PARP和凋亡诱导因子AIF等多种信号转 导激酶，应激信号 的强度可能决定神经细胞的死亡方式. 关键词细胞死亡;necroptosis;信号转导 缺血性脑血管病是神经科最常见和多发性疾 病,也是目前致死，致残最多的三大疾病之一 .随着 人口的老龄化，用于缺血性脑血管病治疗和护理的 费用已成为现代社会沉重的经济负担，而其中一个 重要原因是对脑血管病缺乏有效的治疗方法.目前 研究发现,脑缺血后细胞死亡的主要方式包括坏死， 凋亡和necroptosis图1 j.脑缺血后神经细胞以 何种方式死亡取决于缺血的严重程度和持续时间. 传统观念认为，细胞坏死necrosis是在严重损伤刺 激下产生的不可调节的细胞快速死亡方式.细胞凋 亡apoptosis则是可以调节和挽救的细胞死亡方 式.人们已对细胞坏死和凋亡进行了长期而广泛的 研究，特别是对细胞凋亡的调节途径和信号转导机 制,而最近对另外一种可调节的细胞死亡方式一一 necroptosis目前知之甚少J.Necroptosis的证实为 神经损伤的保护提供了新的靶点.研究和了解 necroptosis的发生机制为缺血性脑血管病的治疗开 拓了一条崭新的思路. 1脑缺血后细胞死亡的方式 了解脑缺血后细胞死亡方式和特征对于探寻有 效的干预治疗方向至关重要.最初的观念认为脑缺 血后的细胞死亡方式基本上都是坏死，而近20年的 研究表明脑缺血后最初数小时内缺血半暗带和梗死 周围区域的神经细胞正经受着短暂的可逆性损伤. 如果没有外界的干预，其中的大部分细胞将进行一 种能量依赖性细胞死亡细胞凋亡.因此，缺血 后最初数小时神经细胞可逆性损伤为脑梗死的治疗 作者单位221002徐州医学院附属医院神经内科，江苏省脑病 生物信息重点实验室（徐州医学院） 33 综述 干预提供了 一个机会和时间窗. 神经细胞坏死发生在缺血核心区并随着脑血流 急剧减少而向周边扩展.往往由于急性缺血缺氧和 急剧营养中断导致组织内大量神经细胞坏死.血流 中断或减少造成了细胞摄取葡萄糖的迅速下降而引 起细胞内能量衰竭和ATP急剧下降.ATP急剧下 降影响了 Na 一 KATP酶活性降低和细胞内钠离子 向外转运障碍.细胞内高钠和细胞渗透压失衡引起 细胞摄取水分而肿胀，并伴随着细胞器如线粒体 肿胀和核固缩，最终细胞膜被胀破而细胞器漏出细 胞外. 细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，可由许多死 亡信号诱导,如缺血后细胞产生的自由基，肿瘤坏死 因子tumornecrosisfactor,TNF,生长因子缺乏， DNA损伤以及细胞色素C释放.典型的细胞凋 亡形态学和生物化学改变包括细胞缩小;胞质凝 缩,核糖体，线粒体等聚集,但结构无明显改变;染色 质逐渐凝集在核膜周边，胞膜完整，后期碎裂为凋亡 小体;DNA被核酸内切酶切割，电泳呈梯状条带. 细胞凋亡过程是可以调控的，其过程涉及许多重要 的蛋白，如丝裂原活化蛋白激酶mitogenactivated proteinkinases.MAPK;包括 ERKJNK 和 P38,胱冬 酶家族蛋白,Bcl-2家族成员，蛋白激酶C,PBK/Akt, 聚 ADP 核糖聚合酶［polyADP一ribosepolymerase. PARP］和凋亡诱导因子apoptosis一inducingfactor, AIF等.实验研究表明，某些蛋白酶抑制剂可抑 制凋亡的发生.经典的细胞凋亡理论认为，细胞凋 亡有以上典型的形态学和生物化学改变，而且呈胱 冬酶依赖性,凋亡的发生由胱冬酶-3执行.近几年 的研究表明,除典型的细胞凋亡外，还存在着非典型 34Qo7 生旦筮卷第期 CHJCerebrovascD/sElectrVers 图1脑缺血后神经细胞死亡信号转导示意图 脑缺血后释放的兴奋性谷氨酸刺激兴奋性毒性谷氨酸受体如NMDA受体，随后 产生钙离子内流.钙离子内流激活多种细胞内钙敏感 蛋白酶，如神经元型一氧化氮合酶nNOS和钙/钙调素依赖性激酶CaMKs.氧自 由基引起的氧化应激导致细胞膜,蛋白和DNA损伤.丝裂 原活化蛋白激酶MAPK包括细胞外信号调节激酶ERK,c-JmN-末端激酶JNK 和138调节外界应激产生的细胞内信号转导.应激信号 的强弱决定了细胞的死亡方式坏死，凋亡，还是necroptosis 的非胱冬酶依赖性细胞死亡，如PARP 1和AIF介导 的类坏死样程序性细胞死亡_7母.. 最近,Degterev等在不同的细胞株中发现了一 种新的死亡方式并命名为necroptosis_2J.之所以命 名为necroptosis,是因为这种细胞死亡同时具有细 胞坏死和凋亡的特征.在胱冬酶抑制剂存在的情况 TJukat和MEF细胞与死亡诱导剂TNF0L或Fas配 体孵育一定时间后，就会出现这种形态学像坏死的 necroptosis,细胞体肿胀，胞核固缩.这种死亡方式 被命名为necroptosis,是因为necroptosis是可以调控 的.目前还不清楚necroptosis是不是一种坏死.如 果是坏死的一种，坏死的定义将被重新改写，像凋亡 样,坏死也是可以调控的.如果不是,necroptosis 将是除凋亡之外的另一种重要的程序性细胞死亡， 还是以前所声称的非胱冬酶依赖性细胞凋亡的一 种,这有待进一步研究. 哈佛大学医学院的袁均英和她的研究小组从 15000种药物中筛选出了一种抑制这种细胞死亡 的特异性抑制剂necrostatin-1 .这种小分子能阻断 necroptosis的发生，但对细胞凋亡没有任何抑制作 用.更为重要的是，他们利用缺血性脑损伤小鼠模 型发现necrostatin-1可明显缩小梗死体积.而这种 保护直至在缺血后数小时仍然起作用.他们的研究 表明，这种死亡方式在缺血性脑损伤中并起着重要 作用.而先前的研究发现的奇怪的非凋亡性程序性 细胞死亡也支持了这一点.虽然有关有坏死特征的 非胱冬酶依赖性程序性细胞死亡的报道越来越多, 但是一直没有合适的工具药物来研究这种细胞死 亡,Necroptosis的明确提出和nccrostatin-1的发现 为神经保护治疗提供了新的方向和重要研究手段. 生箍 1 卷第 1 期 6h/nJCembcovacD/sE/ectrVers Necroptosis的发生机制将是目前研究的主要方向. 2B3介导的细胞死亡 BNIP3属于Bcl-2家族成员.因只有一个BH3 结构域，又归到Bcl-2家族BI-I3.only蛋白亚族.越 来越多的证据表明,BNIP3介导了一种非胱冬酶依 赖性细胞