非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的基本共识

非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的基本共识 近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突破性进展。20世纪90 年代以来，关于肺癌的分子靶向治疗研究不断深入，其中以表皮生长因子受体和肿瘤血管生 成作为靶点的药物为主，许多新靶点的药物也在研发中，部分药物已经在晚期NSCLC治疗 中显示出较好的临床疗效。下面就非小细胞肺癌分子靶向药物molecular targeted agent治 疗的基本共识作一扼要叙述。 一、分子靶向药物治疗的靶点 _表皮生长因子受体Epidermal growth factor receptor EGFR 1、表皮生长因子及其受体系统 人EGF受体家族由4个成员组成，分别称为HERlEGFR/erbBl、HER2Neu/erbB2、 HER3erbB3和HER4erbB4,均定位于细胞膜上。其中，HER1即EGFR与肺癌关系最为 密切。EGFR的配体包括EGF、转化生长因子transing growth factor, TGF和二性调 节素amphiregulin AR等。EGFR与配体结合后发生聚合，形成二聚体，蛋白质构象发生 改变，激活胞内的酪氨酸激酶，结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，随即启 动一系列下游的信号通路，引起一系列相关基因活化，导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂TKI就是通过与细胞内的ATP竞争性结合酪氨酸激酶催 化结构域的ATP结合位点，从而抑制酪氨酸磷酸化，阻断受体下游信号通路的传导，抑制 肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗。 2、EGFR与肺癌 4389NSCLC患者肺癌组织标本中检测到EGFR表达或高表达，且EGFR表达高的病 例进展较快，放化疗不敏感及预后差，因此多种药物均是针对此靶点⑵，并在临床试验或临 床应用中取得较好疗效。 在肺癌各组织类型中，鳞癌的EGFR表达最高，阳性率达80左右；其次为腺鳞癌和 腺癌，阳性率为3050,小细胞肺癌一般不表达EGFR。鳞癌EGFR表达高但鳞癌对EGFR TKI反应最低，原因是EGFR的表达与TKI的疗效无相关性，TKI治疗晚期NSCLC的疗 效优势主要体现在EGFR基因突变和基因扩增的患者中。研究表明，EGFR突变型患者有效 率约50-80, EGFR野生型有效率仅10-15,对于首选吉非替尼或厄洛替尼治疗的EGFR 突变的非小细胞肺癌患者，中位生存期可达23个月以上闵。因此，NCCN指南推荐TKI 包 括吉非替尼和厄洛替尼作为晚期NSCLC患者一线治疗时，必须检测EGFR是否有基因突 变。 大量的研究显示，约有20的NSCLC患者伴有EGFR基因突变，其中腺癌患者的突变率 在4455,不吸烟患者的突变率在5168,女性患者的突变率在4462,日本患者的 突变率在3044,中国台湾患者的突变率在30-50 ；吸烟患者的突变率10,男性患者 的突变率在14,在西方国家患者的发病率约1014罚。鉴于腺癌、不吸烟、女性、东方人 的EGFR突变率高，此类人群被称为适用EGFR-TKI的“优势人群”。 EGFR基因位于人第7号染色体短臂7pl2-pl4区，由28个外显子组成，约192kb,这些 外显子转录形成约5.6kb RNA,后者编码分子质量为170kD 由1210个氨基酸残基组成的 EGFR蛋白。EGFR的变异位点主要位于18-21外显子，最常见的突变为第21外显子L858R 第858个氨基酸由亮氨酸变成精氨酸，以及第19外显子的框架缺失。外显子19缺失，外显子 21突变L861Q及外显子18突变GT19X,与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂TKI的敏感 度有重要关系W2］。鉴于EGFR突变对TKI疗效的预测作用，最近的TORCH试验提示，晚期 非鳞型非小细胞肺癌患者应进行EGFR突变检测UM。 3、EGFR基因突变的检测 EGFR突变的检测方法检测方法比较多，说明各种方法都有自己的优点和缺点，但总 体上都有不令人满意的地方。直接测序法是目前EGFR突变检测的“金标准”，不仅能检测已 知的突变，而且能检测出既往未发现的突变，但缺点是比较耗时、步骤繁琐，重点是其敏感 度低，只有在突变的DNA占了总DNA的25以上时，突变才比较容易检测出来。因此，有 其他不同的方法用于EGFR突变的检测，如定点突变的PCR法（mutation-specific PCR、 mutant-enriched PCR）＞ 核酸肽锁核酸（peptide nucleic acid-locked nucleic acid, PNA-LNA） 的聚合酶链式反应、PCRTaqMan、变性高效液相色谱（DHPLC）法、荧光原位杂交法（FISH） 等［14〕。 （二）肿瘤血管生成 血管生成对大多数实体瘤的生长和转移是至关重要的，抑制血管生成是控制肿瘤生长的 一种重要靶向治疗方法，包括抑制血管生长刺激因子（如血管内皮生长因子，VEGF）或它 们的受体和阻断内皮细胞增殖。目前肺癌的分子靶向药物中，以肿瘤血管生成为靶点的药物 主要有贝伐单抗（bevacizumab）＞内皮抑素（endostatin）等。 （三）EML4-ALK 1、EML4-ALK 棘皮动物微管结合蛋白4一间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）被认为是NSCLC新 的分子靶点。间变淋巴瘤激酶（ALK）是一种受体酪氨酸激酶，自1994年在间变大细胞淋 巴瘤（ALCL）首次报告以来，目前已发现其参与形成的融合基因（X-ALK）与多种肿瘤 的发生密切相关o2007年Soda等首次在非小细胞肺癌患者术后标本中检测到EML4-ALK重排 融合基因，并通过建立表达EML4-ALK融合基因的肺癌的转基因动物模型（小鼠），发现其 在小鼠肺部肿瘤发生的全过程中发挥着重要作用，体外证实了该融合基因的转化致瘤活性 U5］ O 2、EML4-ALK与肺癌 据文献报道，在NSCLC患者中，EML4-ALK阳性检出率较低，约3 13问，在选择 人群中，其阳性率明显升高，在不吸烟或仅少量吸烟者，EML4-ALK阳性率为22。94.7 EML4-ALK融合基因阳性患者存在于腺癌患者中。因此不吸烟或少吸烟、腺癌患者也被称为 “优势人群”或“选择人群”。虽然EML4-ALK型非小细胞肺癌患者具有与伴EGFR突变的 非小细胞肺癌患者相似的“优势人群（不同的是EML4-ALK在年轻男性患者中的表达更高, 且EML4-ALK在东西方人群或不同种族间没有太大差异），但EML4-ALK融合和EGFR突变 大多数情况下不同时存在刀。因此，EGFR TKI治疗优势而不敏感（EGFR突变阴性）人群 实质上蕴藏着新的分子事件，而在临床实践中，很可能是ALK靶向治疗的目标人群。 3、EML4-ALK的检测 没有标准的方法检测EML4-ALK型非小细胞肺癌。目前可供选择的方法有聚合酶链反应 （PCR）、免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）等，这些技术各有优缺点，存在一定的 互补性。FISH的一个很大的