CYP2D6基因多态性在药物代谢和疾病发生中的影响

综述 CYP2D6基因多态性在药物代谢和疾病发生中的影响 人类先天的个体差异由基因决定，基因的多态性决定了个体的多态性，决定 了他们对环境和疾病的易感性，也影响个体对化学品，药物的代谢、效力和副作 用。 药物进入体内要经过吸收、分布、代谢和排泄。个体间对药物及其他化学物 的代谢及解毒有很大的个体差异。其中代谢受影响的因素较多，包括遗传的、后 天的、环境的、药物间代谢相互作用的影响等。药物的代谢主要在肝脏进行，肝 脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450 混合功能氧化酶系统.细胞色素P450 CYPs广泛分布于各组织器官，但以肝 脏为主，对药物的代谢和消除起主导作用。CYP对众多化学物进行一期代谢， 使众多药物从亲脂性转化为亲电中间体，然后再和二期酶结合衍化成亲水性代谢 物排出体外［1］。 而P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称为P450基因家族。目前已 知的至少有18个家族与42个亚亚族。许多P450具有遗传多态性，这是引起个 体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因。CYPs的基因多态性和药物间的 相互作用对CYPs的药物代谢作用很重要，能够对已知药物和新型药物的疗效和 副作用进行预测约。 P450酶系中的异隆队羟化酶CYP2D6可代谢超过60多种药物囱，包 括P受体阻断剂、抗心律失常药物、抗精神病药物、抗抑郁药和麻醉止痛剂。 CYP2D6为CYP2D亚家族中唯一有功能的基因，在肝脏中处于低水平表达，但 CYP2D6基因呈高度多态性，其变异数量是CYP家族中最多的一种。 由于CYP2D6对底物的代谢不同，使得不同底物体内浓度不一，代谢物的 浓度不一，同时在体内停留的时间长短不同，从而造成对机体的影响也有差别。 造成了由于CYP2D6的基因多态性使个体间对疾病的易感性及治疗等方面的巨 大差异。 1、概述 1.1 CYP2D6基因定位与组成 CYP 2D6基因系P450酶系家族2,亚家族D,多态第6位；它位于22号染 色体长臂13.1-13.2位置* 5】。CYP 2D6与CYP2D7, CYP2D8共同组成CYP 2D 基因，但只有CYP 2D6具有表达功能，其他两个为假基因。CYP2D7与CYP2D6 有97同源性，但转录提前结束。CYP2D8是有多个断裂点的假基因。 CYP2D6基因含9个外显子与8个内含子，具有完整的表达功能⑹。基因全 序列约7Kb,编码序列1491碱基，编码497个氨基酸。 1.2 CYP2D6酶的分布 CYP2D6在肝脏中处于低水平表达，但CYP2D6基因呈高度多态性口引导致 酶活力的多样性。现已知100个等位基因和亚等位基因变异，其变异数量是CYP 家族中最多的一种。CYP 2D6酶主要存在肝细胞内质网，Muratori等证明CYP2D6 还存在于肝细胞膜囹。同时CYP2D6存在于肝外组织，包括肠，肾，肺，皮肤和 大脑。Siegle等清楚表明CYP2D6在人脑的特定区域表达的。Zhu等研究显示 CYP2D6还存在于免疫细胞内（人血白细胞）［I 2. P450酶系中的异唆服羟化酶（CYP2D6）的多态性 CYP 2D6基因多态性存在明显的种族差异，不同人种的CYP2D6等位基因不 同，其表型也明显不同，变化可谓纷繁。CYP2D6基因多态性导致酶活性的多态 性，导致种族和个体表型的多样性mm］。如白种人中PM有5〜10,主要由 CYP2D6*3、*4和*5等位基因引起〔I,东方人几乎没有*3和*4等位基因。 2.1 P450酶系中的异嗟服羟化酶CYP2D6在世界人群中的分布 墨西哥人群中野生型CYP2D6*1等位基因占主导，CYP2D6*4（1.2-7.3）等 位基因也普遍存在；但CYP2D6*3只在混血儿其中存在，而在主要人群中都没 有*3, *6, *7和*8等位基因⑵］。 在土耳其人群中，出现CYP2D6*3, *4,*5, *6和*10等位基因的频率分别 是1, 10,3, 2.5和14.5。另外，快代谢（EM）、慢代谢（PM）、中间 代谢（IM）分别占63, 4 and 12； CYP2D6基因突变占4, 土耳其人 CYP2D6的基因突变频率和欧洲人群相似DI。 Zihlif M等人研究了约旦人群中CYP2D6的分布和突变情况囚］,最常见的 CYP2D6*10等位基因突变是占14.8,接下去是CYP2D6*4和*17 ,分别占 12.8,和8.3o基因序列重复占了 13.5。 CYP2D6M G-A杂台子频率 20.3,纯合子突变型占2.6. CYP2D6*10 C-T和CYP2D6*17 G-C杂合子分别 占21.4和12.5,而纯台子突变型T-T和C-C为4.2和2.1,他们认为约 旦人群CYP2D6有别于其他地中海地区的人群，特别是*10和*17单核昔酸突 变［23］。 在沙特阿拉伯人群中CYP2D6M1的等位基因突变频率是18.4, CYP2D6*29等位基因突变频率是2.9。在研究人群中，其他的等位基因没有检 测到，或是非常罕见，包括CYP2D6*3, CYP2D6*6和CYP2D6*14［24］O 2.2 P450酶系中的异唆服羟化酶CYP2D6在中国人群中的分布 在东方人发现的PM等位基因CYP2D6*14在白人中未发现DI。中国人群 CYP2D6基因中最常见的等位基因是CYP2D6*10,大约占50〜70,该等位基 因有C188T突变［26、27］,造成酶活性下降，PM人群与一般人群比其CYP2D6的 活性相差9〜56倍［14】。 在藏族人群中CYP2D6*1, *2, *5, *10, *41和*49的等位基因变异频率分别是 0.25, 0.43, 0.02, 0.29, 0.02, and 0.01。在藏族人群中 CYP2D6*10 的慢代谢等位基 因突变频率比汉族人群低00.001） ［28］。 在汉族，蒙古族和回族人群中CYP2D6*10等位基因的突变的频率没有显著 差异。但是维吾尔族的CYP2D6*10突变率明显低于其他三个族群的突变El。 3、CYP2D6多态性对药物代谢的影响 很多研究都报道了由于环境因素、行为学因素、临床情况和遗传因素使得个 体对药物的反应千差万别。而这其中有很多是由于药物代谢酶的表型多态性造成 的DO、31］,表型多态性取决于基因多态性。 P450酶系中的异隆队羟化酶（CYP2D6）可代谢超几十类药物口刀，占了临 床使用药物的7-10o其中包括包括。受体阻断剂、抗心律失常药物、抗精神 病药物、抗抑郁药和麻醉止痛剂等。 基因突变造成了代谢酶的联接缺陷，氨基酸置换和基因缺失，还有很多基因 突变造成酶活性下降是由于酶稳定性下降，或氨基酸替代后，与酶底物的亲和力 下降所致。CYP2D6基因的多态性导致酶活性的改变，进而导致酶底物的药物代 谢动力学也显著改变，以致产生严重的毒副作用或治疗的失败。根据酶活性的改 变致药物代谢率的不同可将个体的表型分为快代谢（EM）、慢代谢（PM）、中间 代谢（IM）和超代谢型（UM）〔33］。EM是野生型纯台子个体