固体制剂生产过程中常见问题和处理方法

固体制剂生产过程中常见问题和处理方法 一、 质量问题 制剂生产过程由于种种缘由造成制剂的质量不合格，尤其是在片剂生产中，造成片剂质量问题的因素更多。现仅对片剂、胶囊剂及注射剂生产中可能产生质量问题的缘由及解决方法作介绍。 （一） 片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法 1. 松片 片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，缘由分析及解决方法 ①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不匀称。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物汲取剂充分混匀等方法加以克服。 ②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。 ③颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，简单松裂片。故在制粒时，按不同品种应限制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（5060），混匀后压片。 ④药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有确定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流淌性差，可压性差，重新制粒。 ⑤颗粒的流淌性差，填入模孔的颗粒不匀称。 ⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。 ⑦压片机械的因素。压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调整压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持确定的存量等方法克服。 2.裂片 片剂受到振动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，缘由分析及解决方法 ①药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以削减纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的汲取剂，充分混匀后压片。 ②黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。 ③颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。 ④有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。 ⑤细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能刚好逸出而被压在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去部分细粉与适当削减润滑剂用量加以克服。 ⑥压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片。可调整压力与车速，改进冲模配套，刚好检查调换。 ⑦压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特殊是黏性差的药物简单产生。调整空调系统可以解决。 3.粘冲与吊冲 压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更简单发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路，缘由及解决方法 ①颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应留意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避开引湿性药物受潮等。 ②润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合，解决粘冲问题。 ③冲头表面不干净，有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如为机械发热而造成粘冲时应检查缘由，检修设备。 ④冲头与冲模协作过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查，防止吊冲。 4.片重差异超限 指片重差异超过药典规定的限度，造成缘由及解决方法 ①颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不匀称，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重新制粒。 ②如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大，此时下冲转动不敏捷，应刚好检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。 ③颗粒流淌性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限，应重新制粒或加入相宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流淌性。 ④加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。 ⑤冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、模圈。 ⑥车速过快，填充量不足。 ⑦先下冲长短不一，造成填料不一。 ⑧安排器未安装到位，造成填料不一。 5.崩解延缓 指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、汲取和发挥药效。产生缘由和解决方法如下 （1）片剂孔隙状态的影响 水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但事实上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并相互联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、相互交织，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明 L2Rγcosθ/2ηt 上式即为液体在毛细管中流淌的规律，式中L为液体透入毛细管的距离，θ为液体与毛细管壁的接触角，R为毛细管的孔径，γ为液体的表面张力，η为液体的黏度，t为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变更不大，所以影响崩解介质（水分）透入片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这四个因素的状况有 ① 原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。试验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增加，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。 ② 颗粒的硬度。颗粒（或物料）的硬度较小时，易因受压而破裂，所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L也都比较小，片剂崩解亦慢；反之刚崩解较快。 ③ 压片力。在一般状况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。 润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所潮湿，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ，假如θ较大，例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大，则需加入适量的表面活性剂，改善其润湿性，降低接触角θ，使cosθ值增大，从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严峻地影响片剂的潮湿性，使接触角