吸入制剂质量控制研究技术指导原则

附件一 【 H 】 G P H 9 - 1 指导原则编号 吸入制剂质量限制探讨技术指导原则 23 吸入制剂质量限制探讨技术指导原则 一、概述 吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与一般口服制剂相比，吸入制剂的药物可干脆达到汲取或作用部位，汲取或作用快，可避开肝脏首过效应、削减用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避开部分药物不良反应。因而近年来越来越为药物研发者所关注。 吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量探讨、稳定性探讨等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、平安性与有效性产生至关重要的影响，因此质量限制探讨部分是吸入制剂的临床前乃至临床探讨重点之一。 本指导原则是在参考国内外相关指导原则和文献的基础上，结合我国吸入制剂研发的现状，通过分析质量限制探讨与平安有效性和质量可控性之间的内在关系而制定的。旨在为药物研发者在吸入制剂质量限制探讨过程供应基本的技术指导，也力求使药物研发者和评价者对药物评价过程中须要关注的问题达成共识。 本指导原则所探讨内容仅限于经口腔吸入制剂在质量限制探讨工作方面的特殊探讨内容，经鼻吸入制剂暂不纳入本指导原则。其他一般性要求参见国家食品药品监督管理局颁布的相关指导原则。 由于新制剂技术的不断涌现以及临床上的特殊需求，在吸入制剂研发过程中会遇到许多难以预料的问题，因此本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律动身，具体问题具体分析，必要时依据实际状况采纳其他有效的方法和手段进行探讨。 本指导原则适用于吸入制剂研发的整个过程。 二、吸入制剂的分类 依据处方、制剂工艺的不同，吸入制剂表现出多种制剂形式，目前国内外有多种剂型名称并存，相互之间既有交叉也有覆盖，不利于药物研发和评价。为此，本指导原则从分类的科学性动身，同时参考国内外指导原则和相关文献，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，以便有针对性地提出各自的质量限制要求。须要说明的是，多数疾病均需定量给药，因此本指导原则所涉及内容均以定量吸入制剂为对象。 气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与相宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，运用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置组成。 喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置，运用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾扮装置等组成。 粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式，采纳特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。 三、质量限制探讨 （一）吸入制剂质量限制的主要指标和参数 依据吸入制剂的制剂特点以及临床应用特点，气雾剂、喷雾剂和粉雾剂的质量限制指标/参数主要有药物/雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次，在吸入制剂的处方工艺探讨、质量探讨和稳定性探讨的全过程中都需结合上述四个方面进行具体探讨。此外，各具体剂型还有一些个体化要求，如单剂量或多剂量的粉雾剂需考察含量匀称度和排空率。 （二）气雾剂 1、处方基本组成 气雾剂依据处方组成可分为溶液型、乳剂型和混悬型气雾剂。依据处方中辅料的不同，大致可分为四种1）药物、抛射剂系统；2）药物、助溶剂、抛射剂系统；3）药物、表面活性剂、抛射剂系统；4）药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂系统。 2、处方工艺探讨 气雾剂处方工艺探讨包括对原料药和辅料的考察、处方的设计和优化、工艺过程中各主要环节对产品质量的影响等探讨工作。处方工艺探讨与气雾剂的质量探讨、稳定性乃至平安性和有效性亲密相关，是制剂质量探讨的基础。 2.1 原料药 主药的理化性质对制剂性能有重大影响，因此首先应对其有清楚的了解和相识。影响气雾剂的理化性质主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形态、晶型、水分、溶解度、溶剂化/或水合状态等。对于混悬型气雾剂，可能因药物在粉碎或贮藏条件下发生转晶或粒径发生变更而影响疗效。此外，也应考察原料药的残留溶剂、杂质限度等。关于原料药的质量探讨、杂质检查以及残留溶剂检查详见有关指导原则。 2.2 辅料 气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性，辅料的选择以及具体用量应在处方筛选以及优化过程中确定，但以尽量少加为宜。 2.2.1 抛射剂 抛射剂系气雾剂中的驱动力。常用的抛射剂有氢氟烷烃类（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）。在处方中常见一种或几种抛射剂联合运用，以达到志向的抛射动力和稳定性。原来尚有氯氟烷烃类（CFC 氟里昂）抛射剂，但由于其对臭氧层的破坏和对环境的影响，已被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。 2.2.2 其它辅料 气雾剂依据处方的须要，通常还添加助溶剂、表面活性剂等其他辅料。在处方探讨时，应对这些辅料的种类和用量进行筛选确定，以解除对药品质量的影响。如处方中加入过量的吐温80可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变更而使每喷主药含量不匀称、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。这些将干脆导致给药剂量的不精确，影响药物的平安性和疗效。 2.3 原辅料的平安性评价 对于未在国内外上市的原料药/辅料或变更给药途径的原料药/辅料，以及用量超过常规限度的辅料，在用于吸入制剂前应进行吸入途径的平安性系统探讨，不能简洁以其他给药途径的平安性资料作为代替。例如可采纳合适的细胞模型，通过视察细胞形态学变更、细胞完整性和细胞活力来推断待测物质的平安性。 2.4 药物的粒度及微粉化工艺 依据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物的粒度通常在7μm以下。粒度过大（大于10μm）或过小（小于0.5μm）可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。对于混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。对于混悬型气雾剂，在处方筛选过程中，要求将药物粉碎在7μm以下，限制微粉化药物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布数据。 常用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、能流磨）、喷雾干燥法以及结晶法。在微粉化工艺中，对微粉化过程（饲料的速度、空气压力、空气流速、颗粒粉碎循环时间、粉末的粒度、主药高温降解状况以及可能的微生物污染等）应当进行系统的探讨；特殊对于多晶型的药物，如晶型对药物的疗效有明确影响，则在运用研磨法进行微粉化处理时，应对药物晶型的变更进行具体的考察和探讨。在利用喷雾干燥法进行微粉化处理，须要留意无定型物的产生，同时对于此过程可能产生的水分或其他有机溶剂也须要在处方筛选时严加限制。此外，也应对微粉化后的粉末的粒度分布、流淌性、堆密度、表面电荷、粉末表面的形态等粉体学特性有必要的了解。 2.5 水分和环境湿度的限制 处方中的水分含量较高可能对气雾剂性能（例如化学稳定性、物理稳定性