[精品]中枢神经系统药动学参数及其意义

中枢神经系统药动学参数及其意义 Parameters and significances of central nervous system pharmacokinetics 刘艺平李焕德作者简介刘艺平（1973 -），男，博士研究生，主要从事临床药学研究Tel0731-5292071 Email yipingliu 通讯作者李焕德（1953 -），男，教授，博士生导师，主要从事临床药理研究Tel0731-5292121 EmailLi53HD 中南大学湘雅二医院药剂科 长沙410011 LIU Yi-ping LI Huan-de* Clinical Pharmacy Reseach Institute, The Xiangya Second Hospital, Centra South University, Changsha 410011, China 摘要血脑屏障阻碍药物进入中枢神经系统，影响了药物的处置。因此了解药物中枢药动学， 能更好地预测药物疗效、相互作用及不良反应。本文系统介绍了中枢药动学研究常用的几个参 数PS积、内清除率Kin, CLin,、外清除率Kut，CLut、Tmsin、摄取百分比％ID/g、 脑/血分配系数Kp, Kp,U和Kp,uu,游离药物表观分布容积Vu,brain和脑内药物半衰期 L/2,brain。其中PS积用来评价药物通过血脑屏障的能力，内清除率Kg, CL、、外清除率Kut， CLut、「/2,brain用来描述药物进出中枢神经系统内的速度；ID/g, Kp, UU用来评价 药物进入大脑的程度；Vu,brain评价药物在脑内的分布特点。 关键词中枢神经系统药动学参数 Abstract It is popularly accept that blood-brain barrier affects drug transport and distribution.Pharmacokinetic parameters will help us predict the pharmacological action,druginteractions and adverse reaction. This article reviewed the major central nervous system pharmacokinetic parameters,such as PS product permeability surface area product, Kin or CLininflux clearance into the brain, Koutor CL0Utefflux clearance from the brain, T i/2eq,in intrinsic brain equilibrium half-life, ID/g percent of injected dose per gram brain, Kp, uuunbound brain/unbound plasma concentration ratio at steady state, Vubrain apparent volume of distribution in brain T1/2,brain half time in brain 0 These parameters describe the aspects of blood-brain permeability and the rate and extent of brain drug delivery. Key wordscentral nervous system pharmacokinetics;parameters 药物的疗效和毒性是作用部位药物浓度的函数，也就是说理想的药物除了良好 的生理活性和靶位的选择性外，还必须在靶部位存在有效的药物浓度和驻留时间。 “血脑屏障”（Blood-brain Barrier, BBB） 一方面能阻止某些物质（微生物、毒素等）进 入大脑，保证中枢神经系统内环境的稳定，在另一方面也阻碍了药物的进入。因此, 药物在中枢神经系统内过程有其独特性。在经典的药动学中，脑组织属于外周室， 药物在外周室同样存在转运、分布、代谢和消除几个过程。了解药物的脑内药动学 更有利于理解药物的中枢神效应及不良反应［1］,同时还可促进药物的合理使用。 1、PS积⑵ 药物要产生药理学作用必须通过BBB, BBB的通透性引起广泛的关注［3-7］。药物进出 BBB的能力与BBB的生理结构、药物分子大小、脂溶性和所带的电荷有关。药物通过 BBB的能力用体表面积通透性（又称PS积）来评价。PS积为脑内皮细胞的表面积 与通透性的乘积。对单个个体而言，脑内皮细胞膜的表面积一定，药物 通过BBB进入脑组织能力取决于内皮细胞膜对药物的通透性。一般而言, 分子量小（分子量〈180 Da）、亲脂性的药物容易进入BBB,而大分子和 亲水性的物质很难通过BBB［8］o当膜内腔存在PgpW。］或BCRPM等转运蛋白时, 可降低通透性，而主动转运体的泵入则增加了药物的通透性。 2、内清除率（Kin, CLln）,外清除率（KyCL硕）［12-14］ 药物进入大脑的速度可用吸收速率（扁,）来表示，对循环系统而言，它是一种 消除，因此又称内清除率（CLin） o它的单位m mirrgT或者m s-1药物CL* 差别可达近万倍，这就是在临床中发现CNS药物起效时间不一致的原因。K为药物 流出脑组织的速率常数，又称外消除速率常数（CLw）。内、外清除率应看成流入或 流出BBB的净值，CL”包括被动和主动泵入速率减去主动泵出速率，CL0Ut为脑的总消 除率，包括被动和主动转运出及可能的代谢消除和经细胞间隙（ISF）流失的消除率。 3、T l/2eq, in 小分子、脂溶性的物质，如酒精、水合氯醛、苯巴比妥等能很快进入中枢发挥 作用，而一些大分子的物质，很难通过BBB。不同药物进入CNS的速度是不一样的。 为了评价药物进入脑组织的速度，引入了另一个参数T心利，它定义为脑内游离药 物达到血浆游离药物浓度的50所需的时间。其方程为 1 yh * In 2 Tl/2eq,in PS * fu,brain 其中，Vb为脑组织的生理容积，fu, brain为游离药物分数。说明BBB的通透性、药物 与脑组织蛋白的结合程度决定了药物达平衡的时间。PS积越大，游离分数越大（也 就是说与组织结合率越小），T值越小，说明药物越容易在CNS中达到平衡。在药物 设计中，往往是矛盾的。当药物亲脂性越强，通透性越大（PS越大），药物越容易进 入CNS,但是在另一方面，药物与脑组织蛋白的结合越广泛（fu越小）。而亲水的药物, 尽管药物的通透性低（PS小），但与组织的结合小（fu大）。因此，尽管药物的通透 性不一