MicroRNA在宫颈癌中探究以和和高危型HPV关系

MicroRNA在宫颈癌中探究以和和高危型HPV 关系 摘要微小RNA microRNA, miRNA是广泛存在于 真核生物中的一组短小的、不编码蛋白质的RNA家族，在肿 瘤发生、发展过程中发挥着重要作用；宫颈癌中有许多 miRNAs 的表达，如 miR-34a、miR-18. miR-21 等，作为癌基 因或抑癌基因发挥功能，调控细胞增殖和凋亡等生物学行 为。高危型人乳头状瘤病毒high-risk human papillomavirus, HR-HPV的持续感染，其表达的病毒致癌 蛋白E6/E7直接或间接导致了 miRNAs的表达紊乱，进而导 致宫颈癌的发生发展。因此，miRNAs在宫颈癌早期诊断及治 疗中具有广阔的应用前景。 关键词microRNA宫颈癌高危型人乳头状瘤病毒靶向治 疗 【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号11671-8801 2013 02-0049-02 宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，其发病率仅次于乳腺 癌，成为女性患者健康的第二大杀手。因此，宫颈病变诊断 以及宫颈癌的早期筛查对于预防和减少宫颈癌的发病率显 得尤为重要。人乳头状瘤病毒HPV感染是宫颈癌发生的 必需因素，大约99.7的浸润性宫宫颈癌是世界上第二大常 见的妇科肿瘤，尤其是在发展中国家颈癌中可以发现HPV的 感染。随着大量微小RNA microRNA, miRNA不断被发现， 许多实验研究表明miRNA在宫颈癌的发生、发展以及转归过 程中发挥着不可替代的作用，表达明显上调或下调，从而为 宫颈癌的早期筛查诊断及治疗提供了新的思路和方向。 ImiRNA简述 MiRNA是由19-23个核昔酸组成的单链RNA,广泛存在 于真核生物中。其主要功能包括，如介导基因转录后的调节, 参与调控机体各种生理进程，调节基因表达活性等［1］。目 前人类基因组中已确认的成熟miRNA有2000多个 www. mirbase. org, Releasel9 August2012,可能参与 有30人类蛋白质的表达调控。miRNA参与调节包括细胞的 增值分化、调亡、肿瘤发生等许多病理生理过程［2］。 从1993年Lee等发现基因lin-4,到2000年Reinhart 等发现相似基因let-7,提示一个非编码蛋白基因大家族的 存在。与此同时，在研究慢性淋巴细胞白血病中发现在13 号染色体ql4上存在miR15和miR16表达缺失和功能下调， 从而首次提出miRNA与肿瘤疾病之间存在相互关系［3］。随 着miRNA研究的不断深入，其研究方法也在不断更新，从 Northern blot到应用高通量实时PCR技术分析人类癌细胞 株中的pre-miRNA,从而首次提出了适用于人及其他生物， 如植物，线虫和果蝇miRNA的PCR检测方法。Calin［4］等应 用基因芯片技术检测B细胞型慢性淋巴细胞白血病病人的 CD5B淋巴细胞中的相关miRNA,从而成为第1例将miRNA 基因谱应用到基因芯片技术中的研究报告，同时指出将 miRNA基因谱应用到基因芯片技术中对恶性肿瘤的诊断和预 后的具有重要的意义。 2miRNA在宫颈癌中表达以及靶向治疗的意义 相关研究报道，某些致癌病毒在侵袭人体的过程中表达 特定miRNA谱。Nambaru等［5］研究发现，致癌病毒HPV整合 位点附近有53个miRNA基因，其出现率为78. 3,其中25 个曾被报道出现在宫颈癌组织中。 MiRNA可以大体上分为两种类型癌miRNA oncomiRNA 和抑癌miRNA tumor suppressor miRNAo这两种类型说明 miRNA既能调控癌基因的表达，又能调控抑癌基因的表达。 有时二者的区分并不十分严格，同一种miRNA在一种组织细 胞环境中起癌基因作用，而在另一种组织细胞环境中起抑癌 基因作用。以此同时，miRNA基因的表达也受癌基因及抑癌 基因表达的调控。例如，DNA损伤诱导的p53激活直接在转 录水平调控miRNA-34家族的表达［6］。 随着对宫颈癌的发生、发展、侵袭、转移的研究的不断 深入，众多miRNAs及靶基因被发现。靶向miRNAs抑制宫颈 癌生长及转移主要表现为一方面，从miRNAs的转运途径 入手，如可以阻断或破坏它的运输，从而拦截了 miRNA进入 靶细胞的通路。另一方面，人体的各种生理、病理过程不仅 涉及单一 miRNA及单一靶基因，有可能涉及多个或多组 miRNAs及靶基因的异常，我们可以找出一组或多组相关的 miRNAs,从而更好地为宫颈癌的诊断和治疗服务。 3miRNA在宫颈癌组织中与HR-HPV的相互关系 HPV属乳头状病毒科，因感染人的皮肤及黏膜上皮组织 而得名。HPV基因组按功能分为三个功能区早期基因区（E 区），晚期基因区（L区）和上游调节区。E区中编码的早期 蛋白，其中E1与病毒复制有关；E2参与病毒复制与基因转 录调节，高危型HPV中的E2具有抑制E6、E7基因启动子的 作用；E4主要与病毒颗粒的成熟和释放有关，E4能破坏细 胞骨架，打乱细胞质角蛋白网络，使挖空细胞形成。与此同 时，E4在支持病毒基因组的扩增方面需进一步的研究。E5 能与多种细胞膜蛋白及生长因子受体结合，刺激病毒基因组 复制。E6、E7主要与细胞转化及致瘤性有关，其致瘤作用与 细胞周期调控机制及肿瘤抑制基因密切相关。L区中的L1和 12分别编码病毒的主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白，共同构成 包装病毒的外壳。而上游调节区的功能尚不明确。 HPV感染是宫颈癌发生的必需因素，大约99.7的浸润 性宫颈癌中可以发现HPV的感染。目前为止，大约13种HPV 被鉴定为高危型，它们可以转化生殖道上皮细胞并能引起浸 润性宫颈癌，高危型HPV感染和宫颈癌发展的因果关系使得 HPV检查具有了宫颈癌筛查的潜在作用[7]。少部分高危型 HPV的持续感染（占HPV感染的10-20）引起宫颈癌的发生, 其中HPV16和HPV18占所致宫颈癌病例的70[8] o