制药工程专业英语翻译[1]

P61 5 药物研发 药物代谢作用和药代动力学 药物代谢和制药学探讨须要建立一套关于化合物代谢和方式的学问，化合物水平与其代谢产物依据药物赐予量和施用时间长度变更的方式（确定）。 在早期药物临床发展临床阶段,很少有代谢数据权威性的管理要求。然而，新陈代谢探讨有助于说明毒理学结果和探讨设计，以与有助于将动物平安性效率数据进行外插。 在生物学流体或组织中须要开发测定法测量药物和主要代谢产物水平。目的是快速开发可重现性方法。高效液相色谱通常用于分别，但其他技术如气相色谱在试用时也可以运用。例如检测法可以是紫外光，荧光测定法，电化学方法，质谱法。当化合物的活性很高时，体液和组织液中仅存痕量物质，检测可能出现问题。放射免疫测定法可以供应更高的灵敏度，以与在给定时间内有可能分析出更多的化合物。然而，放射免疫测定法有可能花很长时间来显影，并且缺少特异性将是一个问题。 须要关于化合物/代谢物血浆浓度的信息来支持毒理学探讨，以与帮助选择剂量水平。有最初须要建立药代动力学的线性区域，即其中剂量对可被认为是一个线性的范围。对非线性缘由的确定例如代谢饱和的汲取/消退将有助于理解毒理学或药理学现象。 临床学 一旦已经完成并分析充分的动物试验，药物公司将确定是否将药物投入人体探讨阶段。这一步通常包括公司专家，临床探讨者和临床委员会的批准，并且在某些国家，例如在美国，还须要政府机构如（美国食品和药品监督管理局）的审查。当出资公司向提出一种新药的调查申请时，这种新药就首先被审查。必需在30天内让出资者知道以他们的推断这个临床探讨是否足够平安。假如足够平安，事实上可考虑在其中并且临床可以接着进行。假如担心全，会将这个临床探讨暂停直到他们的担忧胜利解决。 规划这个临床方案时，很重要的是参考目标性质并且探究药物的潜在临床效益，尽可能早地参考这些，以便去除掉未能达到预期效果的候选药物。 新候选药物最初在人体内试用应遵循以下主要原则 确定药物在人体内的平安性和耐受性。 确定一系列剂量的药代动力学和生物利用度。 确定药理学特性曲线。 在人体内细心设计和进行早期探讨是很重要的，因为这些结果在稍后的研发中就剂量范围和给药频率而言能够进行更好的设计，并且更好的监视副作用和毒性。最初的临床试验设计应确保从探讨中以最少的受试者数目获得最大的信息量，以便降低风险的传播。 首先，给少数受试者运用单一的，渐渐增加剂量的候选药物，并对这些受试者严密监督。以这种方法获得最大耐受剂量的指标。受试者通常是年轻的，健康的男性志愿者。运用健康的志愿者的一个好处是更简洁定义任何不良反应的起因。不良反应包括毒性作用（存在于人体器官或组织的有害物质减弱他们的功能或者足以引起细胞死亡）和副作用（已知的或预期的药理作用在治疗剂量旁边引起不期望的和不利的作用）。有生育实力的妇女志愿者不用于临床试验直到在动物中有足够的可重复性的母体试验。通常这些测试在临床Ⅰ期之前是不行用的，并且志愿者探讨通常是在男性中实施。在美国和英国，临床试验可在男性中进行而不须要动物中的任何可重复数据。相反，在日本，志愿者在临床Ⅰ期试验前，动物雄性能育性探讨是必需的。尽管大多数最初的临床试验是在正常的健康的（男性）受试者中进行，存在不合实际的一些状况，例如，用于癌症化疗或得药物。 在Ⅰ期试验中,除了平安数据外,药代动力学的数据可以从单剂量和随后的重复剂量探讨中对体液抽样来获得。半衰期,曲线下的区域、空隙和积累可以被确定。探讨运用无线电套接材料经常进行建立人体中的代谢物侧面以与排泄的路径,并且与在毒物学种类中获得的数据相比较。疗效很少可以在第一阶段测量,尽管药理作用可检测到。这样的数据,假如有效,可以供应有价值的临床有效性治显示并供应疗剂量范围以与帮助安排和设计后来的临床试验。在某些状况下，不能耐受的志愿者中潜在的药理活性对疾病有效可以通过包括在内的效果的疗法来证明。 在人体中给药途径应当与它在毒理学探讨中的运用是一样的。运用的配方观念上应当是最简洁的描述符合探讨的目的。在人体中起先剂量可以通过不同的方式得到;从动物数据例如,1的剂量单位重量在动物中产生全部的影响，10 - 20的动物最大耐受剂量,或者有效的监视以与在人体中亲密相关化合物的平安剂量。 当符合要求的单剂量人体数据可供利用,重复剂量一期探讨可以进行。赐予志愿者剂量的数目应当是最低限度，那样将产生所需的信息,并且将会被已完成的两种动物毒理学探讨的持续时间所抑制。在多剂量探讨中，剂量之间的间隔通常是大约一个半衰期‘四舍五入’到常规给药方案,例如,每日一次或8每小时一次。 在一期探讨中劝慰剂实施起到限制的作用以与随机的、有比照的的探讨供应了有力的设计因为它将受试者的安排偏差转移到比照组或药物治疗组,供应可比较组，并允许有效的统计检验。 临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ试验阶段间的节指引在肯定程度上有些主观和武断。临床其次期试验是用以评估药物在患者的平安性和有效性。他们确认了有效剂量和治疗比。给药通常起先是以低于预期剂量的单治疗剂量，将汲取、分布、以与代泄的差别考虑在内，这些可能是由于疾病过程的异样引起的。 最初的探讨通常是小规模的，并对患者进行密集的监控以视察药物的疗效和不良反应。通常，最初的探讨是在医院的患者上进行的，住院病人而不是门诊病人。在其次期临床试验后必需对药物的疗效进行更加严格的论证。这些探讨通常是拿劝慰剂或者是竞争化合物来比照的（后者的相对优势和劣势是建立在新的医疗产品上的）。在第一个例子中，（假如）被试者的任何靶器官的功能不全，这些靶器官或者其他重要的器官（特殊的肾脏和肝脏）将会受到该候选药物药理作用的影响，必需将其解除在外，除非这种类型的异样是疾病过程的整体部分。 在患者中进行探讨须要药品限制委员会（药品平安委员会）卫生部的批准。制药公司要求获得临床试验的免除或临床试验证书，为了须要关于化合物在化学，药学和临床学上平安性的信息。的允许或拒绝须要经过35天的申请，除非要求延期。 多剂量探讨将涉与给药频率和间隔时间。化合物在血液中的半衰期和药理学中的持续时间将确定给药频率。 就患者数目来看，阶段Ⅲ的探讨是大型的。他们的目的是创建一种平安有效的疗法，以便证明其是对患者最好的治疗方法。持续的治疗时间应当足够长以便形成一个对目标疾病引起满足的反应，以与与患者的可能用途相关。这个试验通常包括与其它可用的给药进行比较。因此这些数据不仅解决了候选药物如何平安有效，而且还解决了它相对于其他药物的相对有效性。比较性数据不仅在药物销售方面有用，而且在评估候选药物的成本效益和药物经济学中日渐有用。无论是劝慰剂或是其他药物用作比照也将取决于对疾病的治疗和伦理学的试验。在英国和欧洲，假如存在有效的治疗方法，那么通常认为在长时间探讨中运用劝慰剂是不合伦理的。然而，仍旧须要至少一个细心设计的的以劝慰剂作比照的试验获得注册登记。劝慰剂应当在物理外观方面与有活性的药物相匹配，使得患者和临床探讨者不能区分它们。 在Ⅲ期试验中的患者数基于须要候选药物与活性比照或劝慰组效率和平安性不同/差别。对于活性的比较性试验来说，有必要对预期平安性和有效性有很好的了解，以便预料与预期候选药物相关的区分以与预料所需