华法林合成实验报告

华法林的合成 宋阳 摘要本实验以4-羟基香豆素和卞叉丙酮为原料在TEBA催化下发生Michael加成合成华法林。其中，卞 叉丙酮以苯甲醛和丙酮为原料进行Claisen-Schmidte缩合得到4-羟基香豆素由邻羟基苯乙酮、碳酸二乙酯、 金属钠加热回流得到。整个实验过程中，卞叉丙酮的合成山于相转移催化剂CTMAB选用不当导致产率较 低，而4-羟基香豆素的合成中以乙隔洗涤产物以除去杂质时造成了大量的产物损失。文中对于造成实验产 率低的原因作出了较详细的分析，并提出了一些实验过程的改良方案。 关键词华法林,卞叉丙酮,四羟基香豆素，Michael加成,Claisen-Schinidle缩合 引言 华法林是最常用的抗凝血药物o 2008年，抗凝血药物市场为60亿美元，到2014年，这一 市场将超过90亿美元。人口老龄化和心血管疾病发病率的逐渐上升，将推动这一市场的增长。 血栓是血管性疾病中发病率和死亡率最高的因素之，动脉性疾病中包括了心肌梗塞、中风 等,静脉血栓栓塞VTE又包括深部静脉栓塞和肺动脉栓塞。静脉栓塞仅次于心肌梗塞和中风, 是心脑血管疾病中致命性的第三大因素。到目前为II,华法林是惟一一个口服抗凝血药物，且 是惟一一个被批准长期使用的抗凝血药物。华法林由4-羟基香豆素衍生制备,通过乙酰水杨 酸法进行合成。以邻羟基苯乙酮为原料合成华法林的设计路线如下 COOC2H52 OH 华法林化学结构由两部分组成4-羟基香豆素部分和4-苯基丁酮部分。由于4-羟基香豆 素的3位有较强的亲核性,通过逆合成方法可知，最终的目标产物可以通过4-羟基香豆素与4- 苯基丁烯酮（茉叉丙酮）发生Michael加成得到。4-苯基丁烯酮（节叉丙酮）通过苯甲醛和丙酮两 种简单化学原料进行Claisen-Schmidte缩合便可制备得到。整条合成路线通过三步反应得到 最终的目标产物。 实验 仪器与试剂 丙酮（分析纯）c3h6o FW 58.08 d 0.7899 bp 56.2C 新鲜的苯甲醛C7H6O FW 106.13 d 1.0415 bp 178.1 C 邻羟基苯乙酮（分析纯） C8HxO2 FW 136.15 d 136.15 mp 2.5C bp 218C 碳酸二乙酯（分析纯）C5H1（）O3FW 118.13 d 0.975 bp 126.8C 乙酷（分析纯）c4h10o FW 74.12 d 0.7138 bp 34.51 C 甲苯（分析纯） FW 92.14 d 1.4967 bp 110.6C 无水乙阵（分析纯） FW 46.07 d 1.361 bp 78.15C 5 NaOH溶液20盐酸饱和NaCl溶液 钠11盐酸 4-羟基香豆素合成、华法林合成反应装置图 卞叉丙酮企成反应装置 中间体及产物参数节叉丙WC10H10O FW 146.19 d 1.0377 mp 42C bp 260-262C 无色或淡黄色结晶体，有香豆素气味。可燃。易溶于乙醇、 苯、氯仿、乙醍，微溶于水、石油醒。 4.舞基香豆素C9H6O3FW 162.14 mp 210-216C 白色针状结晶 微溶于冷水，溶于热水、乙醇、乙醒等多种有机溶剂。 华法林 C19H16O4FW 308.33 mp 162-164C bp 356C 不溶于水。 实验过程 1 卞又丙酮合成 在lOOmL三颈瓶中加入3. 48g 0. 06mol丙酮、5NaOH溶液10mL与十六烷基三甲基溟 化安CTMABO. 75g,装好磁力搅拌器、温度计和滴液漏斗。在室温下快速搅拌 600r/min, 由滴液漏斗慢慢滴入3. 18g 0.03mol新鲜蒸馅的苯甲醛,控制滴入速度，在25-30min内 滴完，控制反应液温度不超过30 C,反应液变淡黄色，后变为橙红色较为异常。滴加 结束后继续搅拌,在室温反应40mino此时TLC点板层析液石油暇/乙酸乙酯61显 示原料点基木消失。反应结束后，加入11盐酸中和至pH 5-6,将产物倒入分液漏斗，加 10叽乙暇萃取，分出有机层与无机层，无机层用乙嶙10mLX3萃取。此时，除无机层与晚 层，中间还形成较厚一层乳化层，加饱和食盐水欲破乳化无效，故弃去。嶙层与有机层合并。 将处理得到的有机溶液混含，用15M饱和NaCl溶液洗涤1次，分液，加入无水硫酸镁干燥 0. 5h以上。干燥后得到的有机物旋蒸或者常压蒸饱除去乙酰，然后减压下蒸御收集120 C/0. 15kpa,产物仅 0. 89g,产率 20.3。 2 4.羟基香豆素合成 100ml三口瓶,加入25ml甲苯、邻羟基苯乙酮5g 0.037mol、碳酸二乙酯6.5g0.056mol、 金属钠约2.0g0.087mol,混合搅拌均匀，装上I门I流冷凝管，升高温度使反应体系回流状态 下反应。约3.5h后，TLC显示原料点已较浅且几乎不再有变化，停止.反应。在瓶中倒入40ml 冰水，直至瓶中固体完全溶解，不够可以补加。倒入分液漏斗中，分取水相，用水洗涤有机 相，洗涤液与水相合并。用1 1的盐酸将水相酸化至pHl,有大量絮状沉淀析出，同时还 有少量红褐色胶状物质生成。静置片刻，过滤，用水洗涤滤饼后烘干，得粗品，用乙醴/水 约1/3的溶剂重结晶，约用I4ml,冷却析晶阶段红褐色杂质以油状物状态沉于瓶底，析出 初始阶段可观察到白色针状结品。但析出晶体仍难以直接与红褐色杂质分高，遂在抽滤中以 冰乙酗洗涤产物以溶解除去褐色杂质，产物明显变白，但可能因溶解有较大量的损失。最终 产物重2.50g,产率41.7。 3 华法林的合成 称取4.羟基香豆素0.41g0.0025mol,亚节基丙酮0.73g0.005mol和0.1g 催化量节 基三乙基氯化铉TEBA，在加入50ml水，磁力搅拌下|门|流3h。停止加热冷却至室温，将 反应液用乙醒萃取两次，每次25mlo合并有机相，旋蒸除去溶剂，得粗品约0.92g。取0.15g 与0.57g硅胶拌样，柱层析分离纯品。TLC依次检验试管中样品及杂质情况，把纯品溶液合 并，旋蒸除去溶剂，得产物0.094g。经计算纯品可得0.58g,产率75.3 结果与讨论 1 卞叉丙酮合成 在后处理提纯时，120 C/0. 15kpa下减压蒸馄只得到很少的纯品0.89g,而蒸饱瓶中 残留了大量粘稠黄色胶状物，不易溶于乙醒，TLC分析其中含有较多产物，但同时含有较 多其他杂质，猜想是羟醛缩合中不同缩合情况产生的副产物。另外，TLC板上原点始终有 少量物质存在，联系上述粘稠性状，可能是生成了高聚物。 经分析，可能是相转移催化剂CTMAB正离了的催化作用，使产物在减压蒸饲的加热 氛围中发生聚合反应生成高聚物。另外在反应阶