12脑钠素用于心力衰竭的临床治疗

脑钠素用于心力衰竭的临床治疗 （摘要） 首都医科大学附属北京安贞医院麻醉科100029林多茂卢家凯卿恩明 脑钠素（BNP）是心房利钠肽家族的成员之一，主要存在于左右 心房心肌组织中。心力衰竭时，BNP由心肌组织大量合成与释放，用 于心力衰竭的诊断及预后判断具有可靠的临床价值。近来研究表明， BNP制品可用于心力衰竭的临床治疗，美国FDA已经批准重组人脑钠 素可用于心力衰竭临床治疗。最近我们对国产重组人脑钠素（rhBNP） 用于心力衰竭病人围术期处理的临床观察表明，rhBNP可以明显增加 急性充血性心力衰竭病人的心输出量，降低肺动脉楔压、肺动脉压和 体、肺循环阻力，具有明显的利尿作用。作为心力衰竭病人围术期用 药rhBNP具有较好的前景。 知识更新 脑钠素用于心力衰竭的临床治疗 林多茂卢家凯卿恩明 首都医科大学附属北京安贞医院麻醉科，100029 心力衰竭是导致心血管疾病患者死亡的主要原因之一。由于心力 衰竭的发病率和死亡率较高，因此有关心力衰竭的发病机理和临床治 疗始终是人们研究的焦点。近年来，发现脑钠素（BNP）在心力衰竭 的发病机理中具有重要作用，并发现BNP可明显改善心力衰竭患者治 疗结局。本文对BNP与心力衰竭病理生理改变的关系、用于临床治疗 的效果和我们近来进行的临床观察结果进行综述。 一、心力衰竭的治疗现状 心力衰竭是指各种原因导致的心脏泵功能下降，使心排血量不能 满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和 （或）体循环淤血的表现。传统的心力衰竭药物治疗包括洋地黄、利 尿剂、血管扩张药（包括钙通道阻滞剂）、正性肌力约物和保护衰竭 心脏药物（如转换酶抑制剂ACEI和B受体阻断剂）的复合应用。 大多数成年心脏手术病人存在不同程度的心力衰竭。由于围术期 心力衰竭的处理将影响病人术中和术后的结局，因此，围术期心力衰 竭的治疗是麻醉科医生围术期处理的重要内容之一。传统的治疗心力 衰竭的药物R前仍广泛应用于临床，但都存在缺点或副作用显著影响 其使用范围。近年来，有研究显示在综合疗法的基础上使用注射用重 组人脑钠素（rhBNP）治疗失代偿性充血性心力衰竭（UCHF）可得到 较传统静脉用药更好的治疗效果。 二、脑钠素的生物学特性 脑钠素BNP是1988年从脑组织中分离出来的多肽类物质，后 来发现BNP也存在心脏组织。人血浆中BNP的主要形式是特异性环状 结构的32肽,与心房利钠肽ANP、C型利钠多肽CNP相似，但末 端长度和氨基酸的组成不同。BNP不仅存在于脑内，而且存在于垂体、 心脏、肺等组织。在心脏中,BNP主要存在于左右心房，其中右心房 含量最高，但60的分泌来自心室。生理状态下，心房、心室合成和 分泌少量的BNP ,因此正常人循环血液中仅有低浓度的BNP ,在病理 状态下，如心室壁张力增加时,BNP由心肌组织大量合成与释放。正是 由于脑钠素的这种病理状态下的变化，通过对人体中的BNP浓度来诊 断心力衰竭及判断预后。有研究表明，BNP对心力衰竭的诊断价值远 远超过临床专家的诊断。因此，BNP可望成为诊断心力衰竭的一项生 化指标，并对现有的心功能检查指标进行补充。 BNP是一种肾素-血管紧张素-醛固酮系统的天然拮抗激素，有拮 抗糖皮质激素、抑制促肾上腺皮质激素释放激素、交感神经递质释放 作用，同时还具有抑制缩血管活性肽产生、促进血管松弛、利钠、利 尿等作用，因此，BNP能有效防止过量水钠潴留，可起到维护心功能 作用。BNP在UCHF时分泌增多，也可认为是一种代偿反应，其在一 定程度上能拮抗肾上腺能、肾素-血管紧张素-醛固酮和内皮素系统的 活性，松弛血管平滑肌细胞而扩张外周动静脉血管，增加钠的排泄而 利钠利尿，减轻前后负荷，有益于UCHF病情的缓解。 目前，BNP的血液动力学效应随研究的深入逐渐清晰。血浆BNP 上升能引起正常对照与UCHF患者肺毛细血管楔压PCWP、右房压、 体循环血管紧张度显著下降；正常对照组收缩压和肺血管紧张度下 降，而心衰组没有收缩压和肺血管紧张度的下降。值得注意的，BNP 对心衰病人的血液动力学和利钠利尿效应远大于ANP的效应，说明 BNP的这两种效应更加明显。病理情况下，血浆BNP浓度增加，除有 利尿利钠作用外，可能还通过心室充盈作用而减轻体液负荷过重及 静脉充血。健康人静注BNP能缩短心室等容松弛时间，明显增加最大 E/A比率和E/A流速积分比率,说明BNP能够改善左室舒张期充盈功 能。在注射过程中，BNP还可以减少血管内容积，使血浆白蛋白和血 球容量显著上升，作用机制还不清楚，可能与选择性收缩静脉阻力 血管引起血管床的静水压和血流峰上升及随后的静脉回流复位有关。 三、脑钠素的临床应用 由于BNP肽链结构在肠道摄取时受破坏，因而口服受到限制。给 健康人及心力衰竭患者静脉注射BNP可观察到PCWP降低、右心房压 及全身血管阻力降低，从而达到降低左心室前后负荷的作用；研究显 示，BNP可扩张动静脉但不增加心率，另外，它是通过增加每搏量使 心输出量增加；其利尿作用来自心输出量增加、直接利尿作用以及对 醛固酮的抑制作用。其它研究显示，在孤立性舒张功能障碍患者， 静脉注射BNP可使运动状态下的心功能得到改善，与ACET和血管紧 张素II受体拮抗剂联合应用可增加利尿利钠的作用。 Hobbs等1996年的研究结果显示，10. 0及15.0u g/kg剂量的合成 BNP可明显降低PCWP、平均肺动脉压、平均动脉压及周围血管阻力， 而心脏指数和每搏量指数显著升高这种作用是剂量依赖性的，试验 过程中无不良反应。1999年Mills等的研究表明，在综合疗法的基础上 使用三个不同剂量的rhBNP对UCHF治疗24h,均可收到迅速而持续稳 定的血液动力学效应，最大剂量组的血液动力学效应最明显,但是该 组的不良事件低血压、恶心发生率亦最高。该试验结果还显示， 两个较小剂量组降低PCWP的效果无显著差异，但最小剂量组降低收缩 压的作用明显小于中等剂量组。提示可能存在一个既能产生较理想的 血液动力学效应又几乎不引起低血压的给药剂量。2000年Colucci等 采用两组不同负荷量和不同维持剂量对受试患者进行连续给药7天， 并以治疗UCHF传统静脉用药为对照，以全身状况、呼吸困难和乏力为 指标，比较rhBNP和传统静脉用药物的有效性和安全性。研究结果显 示，rhBNP在改善以上三项指标方面与试验中使用的传统静脉用药 物无显著差别，常见的不良事件是药物剂量依赖性低血压，但多数是 无症状性低血压。Burger等比较了Colucci等使用的两种rhBNP剂量 和多巴酚丁胺在治疗UCHF时室性心律失常的发生率，结果表明rhBNP 治疗组的严重室性心律失常和心室停搏的发生率显著低于多巴酚丁 胺组。 Vasodilation in the Management of Acute CHFVMAC试验开 始于1999年10月,结束于2000年7月,是以硝酸甘油NTG和安慰剂 为对照，观察在综合疗法的基础上静脉给予rhBNP治疗UCHF的有效性 和安全性的大规模研究。该研究的主要终点是给药开始后3h的PCWP 和呼吸