儿童慢性活动性EB病毒感染诊疗规范、儿童朗格罕细胞组织细胞增生症诊疗规范（2021年版）

1 附件10 儿童慢性活动性儿童慢性活动性EBEB病毒感染诊疗规范病毒感染诊疗规范 2021年版 一、概述 慢性活动性 EB 病毒感染 （chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV）是 EBV 感染 T 细胞或 NK 细胞引 起的淋巴增殖性疾病， 2016 年 WHO 将 CAEBV 分类为 EBV 相关 T 或 NK 细胞淋巴增殖性疾病（EBV-positive T- or NK-lymphoproliferative diseases， EBV-T/NK-LPD） 。 CAEBV 的发病机制并不完全清楚，机体的免疫功能缺陷或病毒基因 组片段缺失导致机体的免疫系统不能控制 EBV 在体内的活动 是可能的发病机制。CAEBV 临床表现有两个特点系统性炎 症表现和肿瘤性增生表现。EBV 相关噬血细胞综合征 （hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）即系统性 炎症的重要表现。CAEBV 在疾病的发展过程中有可能最终转 化为 EBV 相关淋巴瘤。被 EBV 感染的 T 或 NK 细胞浸润组织 脏器导致多个系统和脏器损害，浸润血管并继发免疫反应导 致血管炎的发生。种痘样水疱病（hydroa vaccinie， HV）和重度蚊虫叮咬过敏（severe mosquito bite allergy， sMBA）是两种典型的 CAEBV 引起的皮肤损害。 二、适用范围 符合下述CAEBV诊断标准的患儿。 2 三、诊断 （一）临床表现 1.CAEBV的临床表现多种多样， 其主要特征是传染性单核 细胞增多症（infectious mononucleosis, IM）样症状持续 或反复存在。主要表现为发热、咽峡炎、肝、脾、淋巴结肿 大、皮疹等。 2.血液系统 白细胞减低 （或增高） 、 贫血或血小板减少、 肝脾淋巴结肿大。 3.消化系统腹泻、消化道溃疡、出血、肝功损害、黄 疸。 4.呼吸系统肺间质病变为主，可表现为咳嗽、气促、 呼吸困难，严重时可出现浆膜腔积液。 5.皮肤黏膜严重蚊虫叮咬过敏sMBA和种痘样水疱病 HV，口唇或咽部疱疹。 6.心血管系统心肌炎、血管炎，动脉瘤或肺动脉高压。 7.中枢神经系统可表现为后部白质脑病或血管炎，临 床主要表现为头痛、抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、 颅神经损伤及智力障碍等。 8.其他如眼葡萄膜炎。 9.危及生命的并发症 如HLH、 消化道溃疡大出血或穿孔、 冠脉瘤或其他动脉瘤以及难治性淋巴瘤。 （二）实验室检查 1.EBV病毒相关检查 3 （1）EBV抗体检测包括VCA-IgG、VCA-IgM、EA-IgG、 VCA/EA-IgA、NA-IgG等阳性并滴度升高。 （2）EBV-DNA水平测定外周血单个核细胞或全血中 EBV-DNA水平升高、血清或血浆EBV-DNA水平升高，合并中枢 神经系统受累时CSF中EBV-DNA水平升高。 （3）EBER活检病理组织EBER阳性。 2.血常规可有一系至三系减低，以血小板减少和贫血 最多见，合并HLH时血细胞减低比较明显。 3.骨髓检查骨髓细胞学检查主要用于除外白血病、淋 巴瘤等骨髓浸润，合并HLH时骨髓中可见噬血现象，无恶性 细胞浸润。CAEBV累及骨髓时骨髓活检可以显示EBV相关T/NK 淋巴细胞增殖，EBER阳性。 4.血生化可表现有低白蛋白血症，血清转氨酶不同程 度升高、胆红素升高、乳酸脱氢酶升高等，合并HLH时可有 甘油三酯升高。 5.凝血功能合并HLH时常有凝血功能异常，低纤维蛋 白原血症，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原 时间（PT）延长。 6.细胞因子水平合并HLH时可溶性CD25（sCD25）即可 溶性IL-2受体α链升高，IFN-γ、IL-10或IL-6等也可升高。 7.铁蛋白合并HLH时铁蛋白明显升高。 （三）影像学检查 1.B超腹部B超可明确肝、脾、腹腔淋巴结肿大情况， 4 同时探查有无脏器实质异常、各种占位性病变以及腹腔大动 脉有无动脉瘤。颈部B超可明确颈部淋巴结肿大情况及结构 是否有异常。冠状动脉超声可明确有无冠脉增宽或冠脉瘤。 2.CT检查 肺部受累的患儿胸部CT可表现为间质性肺炎， 可有胸腔积液等表现。鼻咽部CT可协助除外EBV相关结外 NK/T细胞淋巴瘤。 3.头颅MRI中枢神经系统各个部位均可受累，早期多表 现为脑沟回增深、增宽等征象，主要为淋巴细胞及巨噬细胞 浸润所致，此外还可见脑室扩张等各种脑萎缩样改变；也可 有脑白质脱髓鞘及坏死等表现。 （四）其他检查 1.基因检查目前已知与CAEBV明确相关的基因不多，如 PIK3CD和TNFRSF9基因，SH2D1A基因等，但基因检测的阳性 率非常低。 2.活检病理检查如骨髓、淋巴结、肝脾等组织活检可 提示EBV相关T或NK淋巴细胞增殖，并可协助除外淋巴瘤。病 理还可协助分级诊断。 3.TCR重排 CAEBV可有TCR多克隆、 寡克隆或单克隆重排。 （五）儿童CAEBV的诊断标准 日本 EBV 协作组 2005 年提出 CAEBV 诊疗建议， 并在2015 年对其进行了更新（表 1） ，强调了 EBV 感染 T 细胞或 NK 细胞。 （六）鉴别诊断 CAEBV主要与以下疾病进行鉴别。 5 1.传染性单核细胞增多症（IM） IM 为 EBV 初次感染引 起的，主要表现为发热、咽峡炎、肝脾和淋巴结肿大、肝功 损害，严重者可合并 HLH、EBV 脑炎或动脉瘤，全血和血浆 EBV-DNA 一过性升高， 上述表现与 CAEBV 不易鉴别， 但 CAEBV 病程迁延大于 3 个月，EBV 抗体谱有助于二者鉴别，IM 通常 EBV VCA IgM 或低亲合力 VCA IgG 阳性， 提示近期感染， CAEBV 通常 EBV NA IgG 和高亲合力 VCA IgG 阳性，提示既往感染。 2.血液系统恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤，尤其是 EBV 相关淋巴瘤，如 NK/T 细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤等， 均可表现为发热、肝脾淋巴结肿大，甚至合并 HLH，鉴别主 要靠活检病理检查。 3.其他免疫缺陷综合征如 Wiskott-Aldrich 综合征、 X 连锁淋巴增殖性疾病和严重联合免疫缺陷病、某些获得性 免疫抑制状态等情况下，合并 EBV 感染时可以出现与 CAEBV 类似的临床表现。基因学检测有助于鉴别诊断。 四、治疗 目前国内外无统一治疗方案，单纯抗病毒治疗无效，免 疫抑制治疗、细胞毒药物化疗或 CTL 细胞治疗暂时有效，但 大多数病人会再次复发、疾病进展。目前 CAEBV 的治疗主要 参照日本 EBV 协作组提出的“三步疗法” ，除常规对症支持 治疗外主要靠化疗和异基因造血干细胞移植。移植前疾病的 状态与移植后生存率相关，因此移植前需要化疗来控制炎症 反应并清除 EBV 感染的淋巴细胞。 6 （一）三步疗法 日本 CAEBV 研究组自 1997 年开始使用“三步疗法”治 疗 CAEBV，即第一步免疫抑制控制炎症反应，第二步化疗， 第三步异基因造血干细胞移植。2017 年日