儿童朗格罕细胞组织细胞增生症诊疗规范、儿童自身免疫性溶血性贫血诊疗规范（2021年版）

1 附件11 儿童朗格罕细胞组织细胞增生症诊疗规范儿童朗格罕细胞组织细胞增生症诊疗规范 2021年版 一、概述 朗 格 罕 细 胞 组 织 细 胞 增 生 症 （ Langerhans cell histiocytosis, LCH）是儿童组织细胞疾病最常见的类型， 目前被认为是一种髓系来源的炎性肿瘤性疾病，CD207 （langerin）阳性的组织细胞形成肉芽肿样病变伴局部炎性 细胞浸润为 LCH 的病理特点， 可累及全身各个脏器， 以皮肤、 骨骼、肺和垂体多见。临床表现异质性强，可表现为从自限 性的皮疹或单个骨破坏到危及生命的多脏器损害。 MAPK 通路 的异常激活与本病的发生密切相关，约占 LCH 患儿的 85， 尤其是 BRAF V600E 突变见于 60左右的 LCH 患儿。 二、适用范围 满足 LCH 确诊指标的患儿。 三、诊断 （一）临床表现 LCH患者临床症状由于受累器官多少和部位的不同差异 很大，几乎任何器官均可受累。 1.骨破坏骨骼为LCH最常见受累部位，可见于70以上 的LCH患者，任何骨骼均可受累，但以扁平骨受累较多见。 颅骨的溶骨性病变最典型，椎骨、下颌骨、肋骨、骨盆骨和 2 近端长骨是典型的易受累部位。病变可由局部磕碰诱发，伴 有疼痛，常伴有周围软组织受累。骨受累可能产生严重不可 逆的并发症，如眶骨受累引起视力损害或眼球突出，乳突受 累引起传导性耳聋，颌骨受累引起牙齿缺失以及椎骨受累引 起的脊髓麻痹等。 一些颅面骨 （如眶骨、 颞骨、 乳突、 颧骨、 上下颌骨和其他颅底骨等）病变以及外耳道病变与中枢神经 系统受累有较高的相关性，这些特殊部位即被称为“中枢神 经系统危险部位”。 2.皮疹皮疹亦为常见症状，近50的患者于起病早期 出现，主要分布于躯干、头皮和耳后。皮疹在疾病不同阶段 可有各种各样的表现， 包括红斑、 丘疹、 结节、 瘀点、 囊泡、 结痂的斑块和脂溢样病变，也可以存在生殖器或腹股沟区域 的溃疡性损伤。皮疹触摸时有棘手感，脱痂后可留有色素脱 失的白斑。各期皮疹可同时存在，常成批出现，此起彼伏。 3.淋巴结病变 通常为无痛性淋巴结肿大， 颈部、 腹腔、 腹股沟、腋下或腹腔等部位的淋巴结受累较为常见。 4.肝脏病变LCH肝脏受累是一个潜在进展的过程，硬化 性胆管炎是特征性表现， 通常可进展为胆汁性肝硬化， 因此， γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高是一个敏感的早期标志物。 5.脾受累表现为脾肿大，需注意鉴别肝硬化门脉高压 引起的脾肿大。 6.血液系统异常血液系统受累表现为血常规两系或两 系以上减低，可有严重的贫血和血小板减少，通常见于多系 3 统受累患者。骨髓活检仅可见到少量CD1a的朗格罕细胞。 噬血细胞综合征在多系统受累患儿并不少见，尤其是伴有发 热的患儿，是导致血细胞减少的机制之一。 7.肺受累 儿童LCH肺部受累通常是多系统病变的一部分， 临床表现常不典型，呼吸急促通常是第一个也是唯一的临床 征兆，此外也可表现为咳嗽，呼吸困难，胸腔积液和复发性 气胸。典型的影像学改变为磨玻璃样、网格样或囊泡样间实 质病变，病变后期可出现囊泡性病变融合，出现肺大泡甚至 张力性气胸等严重病变。 8.中枢神经系统病变其病变类型主要有两种。一种为 朗格罕细胞浸润引起的病变，最常见的表现为垂体浸润,也 可表现为颅内占位性病变；另一种为神经退行性病变，包括 共济失调、震颤、构音障碍、吞咽困难、反射亢进等表现。 9.胸腺受累可以为单纯胸腺受累或为全身多系统受累 的一部分，通常表现为胸腺肿块，需与其他纵隔肿块（尤其 是淋巴瘤）相鉴别。 10.甲状腺受累通常为多系统受累表现之一，由于朗格 罕细胞浸润甲状腺而引起的甲状腺功能减退需与下丘脑-垂 体受累所致区别开来。 11.外耳道分泌物也是LCH的常见症状之一， 多呈慢性反 复发作，对抗生素不敏感，是由于外耳道皮肤被组织细胞浸 润所致，查体可见耳道内肉芽形成。 12.其他症状如口腔黏膜受累可表现为溃疡或牙龈肿胀， 4 胃肠道黏膜受累可能引起呕吐、 腹痛、 便秘、 顽固性腹泻等， 此外，胰腺、肾脏及输尿管也可偶尔被累及。 （二）辅助检查 1.实验室检查 （1）血常规无特异性改变，多器官受累者常有中度以 上小细胞低色素性贫血。合并血液系统受累或脾功能亢进的 患儿可出现两系至三系的血细胞减少。 （2）血生化肝脏受累时可表现为肝功能不良（高胆红 素血症， 低白蛋白血症， GGT、 碱性磷酸酶及转氨酶升高等） 。 合并尿崩症可出现高钠、高氯及血渗透压升高。低蛋白血症 应注意除外肠道受累丢失过多因素。 （3）尿比重及渗透压测定如尿比重小于1.005，或尿 渗透压低于200 mOsm/L，则提示垂体后叶受累可能。 （4）骨髓检查部分病例有骨髓增生低下，可见组织细 胞增多，罕见噬血现象。血常规表现为一系至三系血细胞减 少或持续原因不明的发热伴CRP升高，需警惕骨髓受累可能， 进一步需完善骨髓活检免疫组化，找到CD1a阳性和（或） CD207（即Langerin）阳性的朗格罕细胞明确骨髓受累。 （5） 内分泌检验 如促肾上腺皮质激素ACTH、 皮质醇、 胰岛素样生长因子1（IGF-1） 、生长激素、性激素、甲状腺 功能等检查异常提示垂体或下丘脑受累，另外甲状腺功能异 常需警惕甲状腺受累可能。 （6）噬血细胞综合征相关指标少数LCH患者合并HLH， 5 尤其是伴有反复发热和血细胞减低的LCH患者，需完善HLH相 关指标，发热、脾肿大、血细胞两系以上减少，铁蛋白≥500 μg/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L或甘油三酯≥3.0 mmol/L，可 溶性CD25均数2SD，NK细胞活性减低或缺乏，骨髓、脾脏、 淋巴结等组织中可见噬血细胞，以上8条满足5条标准则考虑 合并噬血细胞综合征。 2.影像学检查 （1）超声检查典型的肝脏浸润者B超可提示多发性硬 化性胆管炎表现，可见胆囊周围病变并伴有胆管狭窄和扩张， 同时可出现肝门淋巴结增大。局部超声检查亦是了解有无浅 表淋巴结、胸腺或甲状腺等部位受累的重要手段。 （2）X线检查平片检查仍是明确LCH骨受累的基本检查 手段，胸部高分辨CT检查对肺受累诊断意义大，平片对于颞 部、眼眶、下颌和其他颅底骨的受累诊断意义较小，如高度 怀疑上述部位受累需行相应的CT检查。X线检查在LCH诊断和 疗效评估中具有重要的意义，但由于射线量的限制，应尽量 减少并采用低剂量CT。此外，核磁共振在中枢受累的诊断中 意义较大。 （3）骨扫描主要用于LCH骨髂受累的判断，对活动性 骨病变意义比较大。 （4）PET-CT检查PET-CT可用于判断恶性肿瘤全身受累 部位，以及化疗后了解是否有残留活动性病变，但由于LCH 并非高度增殖高度恶性的肿瘤，临床需注意PET-CT有可能得 6 到假阴性结果。 3.功能检查 （1）肺功能LCH肺受累时，肺功能常提示小气道阻塞 性通气功能障碍，部分患者亦可出现限制或混合性通气功能 障碍。 （2）听力、视力检查等是反映“中枢神经系统危险部 位”受累重要的辅助手段。 4.组织病理检查 最常见的活检部位为皮肤、骨、淋巴结等，典型病理所 见光镜下病灶部